Właściwości farmakodynamiczne
Sumilar Duo 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Sumilar Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z antagonistami kanałów wapniowych, kod ATC: C09BB07. Produkt ten zawiera dwie substancje czynne o synergistycznym działaniu hipotensyjnym: ramipryl i amlodypinę, co pozwala na skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje działanie hamujące wobec enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym. Jednocześnie ramiprylat hamuje rozkład bradykininy, hormonu o właściwościach wazodylatacyjnych. Podwójne działanie ramiprylatu – zmniejszenie syntezy angiotensyny II oraz zahamowanie degradacji bradykininy – prowadzi do efektywnego rozkurczu naczyń krwionośnych.²

Dodatkowo, poprzez zmniejszenie stężenia angiotensyny II, ramiprylat ogranicza uwalnianie aldosteronu, co przyczynia się do zmniejszenia retencji sodu i wody w organizmie. Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE wykazuje zróżnicowanie etniczne – średnia odpowiedź na leczenie jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z niższą aktywnością reninową osocza w tej populacji.³

Efekty farmakodynamiczne ramiprylu

Zastosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu naczyń obwodowych, przy jednoczesnym zachowaniu prawidłowych parametrów nerkowych – nie obserwuje się istotnych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego. Terapia ramiprylem skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.⁴

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ramiprylu, działanie hipotensyjne ujawnia się po 1-2 godzinach, osiągając maksimum po 3-6 godzinach i utrzymując się przez 24 godziny. W przypadku terapii ciągłej, pełny efekt przeciwnadciśnieniowy rozwija się stopniowo w ciągu 3-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat. Istotną cechą terapii ramiprylem jest brak efektu z odbicia po nagłym odstawieniu leku – nie obserwuje się wówczas gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁵

Badania kliniczne dotyczące terapii skojarzonej inhibitorów ACE

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa terapii skojarzonej z udziałem inhibitorów ACE dostarczyły dwa duże, randomizowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.⁶

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, natomiast badanie VA NEPHRON-D skupiało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.⁷

Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z powyższym, nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁸

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników leczenia. Zaobserwowano zwiększoną częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek) w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.⁹

Ramipryl w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% pacjentów z nadciśnieniem samoistnym). Uczestnikom podawano ramipryl w trzech zakresach dawek (małej, średniej lub dużej), dostosowanych do masy ciała, aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające dawkom stosowanym u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.¹⁰

Wyniki po 4 tygodniach leczenia wykazały, że ramipryl nie zmniejszał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego (pierwszorzędowy punkt końcowy), jednak ramipryl w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu wykazywały istotne statystycznie działanie hipotensyjne w odniesieniu do skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.¹¹

W innym 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i zwiększaną dawką, obejmującym 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym), nie zaobserwowano istotnego statystycznie wpływu ramiprylu na ciśnienie tętnicze. Zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wykazywało niewielki, nieistotny statystycznie powrót do wartości wyjściowych w przypadku wszystkich trzech badanych zakresów dawek: małej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) i dużej (5 mg – 20 mg), dostosowanych do masy ciała. Nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu w badanej populacji dzieci i młodzieży.¹²

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy pochodnych dihydropirydyny i działa jako inhibitor napływu jonów wapniowych (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Mechanizm jej działania opiera się na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapniowych do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹³

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, dawkowanie raz na dobę prowadzi do klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), które utrzymuje się przez całą dobę. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie jest wskazana do stosowania w stanach nagłych wymagających szybkiej normalizacji ciśnienia.¹⁴

Istotną zaletą amlodypiny jest neutralność metaboliczna – jej stosowanie nie wiąże się z niepożądanymi zmianami parametrów metabolicznych ani profilu lipidowego. Dzięki temu może być bezpiecznie stosowana u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca czy dna moczanowa.¹⁵

Amlodypina w leczeniu niewydolności serca

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca zostały potwierdzone w badaniach hemodynamicznych oraz kontrolowanych badaniach klinicznych opartych na próbie wysiłkowej. Badania te, przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według klasyfikacji NYHA, wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.¹⁶

Kontrolowane placebo badanie PRAISE, oceniające pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących standardową terapię (digoksyna, leki moczopędne, inhibitory ACE), wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości w tej grupie pacjentów.¹⁷

W kolejnym długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu (PRAISE 2) analizowano wpływ amlodypiny na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych cech choroby niedokrwiennej, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W badaniu nie wykazano wpływu amlodypiny na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak zaobserwowano zwiększenie częstości występowania obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną.¹⁸

Badanie ALLHAT

Randomizowane badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) z podwójnie ślepą próbą dotyczyło oceny chorobowości i śmiertelności w różnych schematach leczenia łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego. W badaniu porównywano nowsze metody leczenia: amlodypinę w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenie pierwszego rzutu, z terapią tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę.¹⁹

Do badania włączono łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku ≥55 lat, których losowo przydzielono do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U wszystkich pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak: przebyty zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca (20,9%) lub palenie tytoniu (21,9%).<sup data-drug="Sumilar Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 20

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ALLHAT była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Analiza wyników nie wykazała znaczącej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlortalidon (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65). Istotną różnicę zaobserwowano natomiast w odniesieniu do jednego z drugorzędowych punktów końcowych – częstość niewydolności serca była znacząco wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednocześnie nie stwierdzono różnicy w śmiertelności ogólnej między obiema grupami (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Sumilar Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p21

Amlodypina w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny w populacji pediatrycznej oceniano w badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym. Porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco skuteczniej obniżały skurczowe ciśnienie krwi niż placebo, przy czym różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie.²²

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długotrwały wpływ amlodypiny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długoterminowej skuteczności leczenia amlodypiną w dzieciństwie w kontekście zmniejszenia zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.²³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Sumilar Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach.²⁴