Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Suganet

W badaniach przedklinicznych wykazano szereg istotnych efektów związanych ze stosowaniem sunitynibu, substancji czynnej zawartej w produktach leczniczych Suganet 12,5 mg, 25 mg i 50 mg kapsułki twarde. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku na podstawie badań toksyczności ostrej i przewlekłej, oceny genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych przez okres do 9 miesięcy na szczurach i małpach, zidentyfikowano narządy szczególnie podatne na toksyczne działanie sunitynibu. Efekty obserwowano przy poziomach ekspozycji o klinicznym znaczeniu dla człowieka. Do najważniejszych narządów docelowych należały:²

• Przewód pokarmowy – u małp obserwowano nudności i biegunki
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następowym włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej (grasica, śledziona, węzły chłonne)
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowo obserwowano inne efekty obejmujące:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Układ moczowy – rozrost komórek mezangium w nerkach
• Układ płciowy męski – zanik kanalików jądrowych
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki
• Powikłania krwotoczne – krwotoki z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej

Istotne z punktu widzenia mechanizmu działania leku jest to, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co ważne, większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego sunitynibu przeprowadzona została w badaniach in vitro oraz in vivo. Uzyskane wyniki wskazują, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• W badaniach in vitro na ludzkich limfocytach krwi obwodowej obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne), zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że potencjalny efekt genotoksyczny głównego czynnego metabolitu sunitynibu nie był przedmiotem oceny.⁶

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego sunitynibu przeprowadzono w trzech badaniach na modelach zwierzęcych:⁷

1. Jednomiesięczne badanie u myszy transgenicznych rasH2:
   • Przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę) obserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy
   • Badanie obejmowało dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę podawane doustnie w sposób ciągły
2. Sześciomiesięczne badanie u myszy transgenicznych rasH2:⁸
   • Stosowano dawki: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę podawane doustnie codziennie
   • Przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano:
     • Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
     • Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
     • Hiperplazję błony śluzowej żołądka
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów:^{1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥0,9, 7,8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>9}
   • Sunitynib podawano w dawkach: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa
   • Po dawce 3 mg/kg mc./dobę stosowanej przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów
   • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił:
     • Po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów)
     • Po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
   • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne dla ludzi obserwowanych w badaniach na modelach zwierzęcych zmian nowotworowych nie zostało w pełni ustalone.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa:¹¹

Wpływ na płodność

• W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu produktu na płodność samców lub samic
• Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹²
  • U samic szczurów i małp:
    • Atrezję pęcherzyków jajnikowych
    • Zwyrodnienie ciałek żółtych
    • Zmiany błony śluzowej macicy
    • Zmniejszenie masy macicy i jajników

    Efekty te występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.

  • U samców szczurów:
    • Zanik kanalików jąder
    • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
    • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

    Efekty te występowały przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wpływ na rozwój embrionalny i płodowy

W badaniach na szczurach i królikach wykazano toksyczny wpływ sunitynibu na rozwój embrionalny i płodowy:¹³

Sunitynib wykazywał także teratogenne działanie u badanych gatunków zwierząt:¹⁴

• U szczurów:
  • Dawka ≥5 mg/kg mc./dobę stosowana w okresie organogenezy prowadziła do zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
  • Wady charakteryzowały się głównie opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych
  • Efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi
• U królików:
  • Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu porównywalnych z poziomami klinicznymi u ludzi
  • Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniach rozwoju prenatalnego i postnatalnego, prowadzonych na ciężarnych szczurach, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:¹⁵

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)