Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Podczas leczenia produktem Suganet należy przestrzegać szeregu istotnych środków ostrożności i uwzględnić specjalne ostrzeżenia, które mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Interakcje lekowe i metabolizm

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu i obniżenia skuteczności terapii. Podobnie, należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to spowodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, prowadząc do nasilenia toksyczności.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia odbarwienia włosów lub skóry podczas leczenia sunitynibem. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Te reakcje są zazwyczaj odwracalne i w większości przypadków nie wymagają przerwania terapii.³

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, których objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia. Odnotowano również ciężkie reakcje skórne takie jak:

• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmianami na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, niekiedy przy jednoczesnym leczeniu kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

W trakcie stosowania sunitynibu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Komplikacje te mogą obejmować krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Rutynowa ocena ryzyka wystąpienia zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne.⁵

Najczęstszym krwotocznym działaniem niepożądanym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których obserwowano powikłania krwotoczne. Zdarzenia te rzadko miały charakter ciężki i sporadycznie prowadziły do zgonu. Zgłaszano również przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu. Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem.⁶

Krwotoki z guza nowotworowego mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (MRCC) i nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich doprowadziły do zgonu. Należy podkreślić, że produkt Suganet nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁷

Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być regularnie monitorowani poprzez wykonywanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem były: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. W razie wystąpienia tych działań niepożądanych można wdrożyć leczenie wspomagające obejmujące stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem raportowano ciężkie, niekiedy prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje jelita.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze pacjentów i wdrożyć odpowiednie leczenie hipotensyjne. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie można kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego.^{Zaburzenia hematologiczne}

W trakcie leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili oraz płytek krwi. Zdarzenia te zwykle miały charakter odwracalny i nie wiązały się z koniecznością trwałego przerwania terapii. Żadne z tych zdarzeń w badaniach klinicznych fazy III nie zakończyło się zgonem, jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelnych epizodów hematologicznych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹²

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku, jak i w trakcie terapii. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi u każdego pacjenta na początku każdego cyklu leczenia sunitynibem.¹³

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem raportowano poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Dane te sugerują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii poza wpływem samego leku. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁴

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły poważne zdarzenia kardiologiczne, takie jak:

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z leczeniem sunitynibem.¹⁵

Zaleca się, aby lekarz dokładnie rozważył stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, zwłaszcza z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy wnikliwie monitorować pod kątem objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca podczas terapii. Wskazane jest również wykonywanie kontrolnych oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.¹⁶

W razie wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca, ale ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać leczenie sunitynibem i/lub zmniejszyć jego dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes. Szczególne środki ostrożności należy zachować podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne
• Pacjenci przyjmujący leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Pacjenci z bradykardią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.¹⁸

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.¹⁹

U pacjentów leczonych sunitynibem raportowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęściej obserwowano:

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Czynniki ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmują: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.²⁰

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²¹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć diagnozę mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów z rozpoznaną mikroangiopatią zakrzepową należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem i wdrożyć odpowiednią terapię. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²²

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni otrzymać standardowe leczenie przed włączeniem sunitynibu. W trakcie leczenia konieczne jest regularne (co 3 miesiące) kontrolowanie funkcji tarczycy.²³

Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy podczas leczenia. U pacjentów z objawami sugerującymi zaburzenia czynności tarczycy należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni otrzymać standardowe leczenie.²⁴

Podczas terapii sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy, które mogą wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia.²⁵

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy miał zwykle charakter przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy kliniczne zapalenia trzustki.²⁶

Raportowano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w tym zapalenia trzustki, które niekiedy prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.²⁷

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Opisywano przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, u <1% pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem. Zaleca się regularne monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W razie wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁸

Czynność nerek

Odnotowano przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które niekiedy kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek u pacjentów leczonych sunitynibem, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dostatecznie zbadane.²⁹

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zalecane jest wykonanie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów, u których rozwinął się zespół nerczycowy, należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁰

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące kontynuacji terapii sunitynibem u pacjentów z przetokami.³¹

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu wznowienia terapii po dużych interwencjach chirurgicznych jest ograniczone. Decyzja o ponownym rozpoczęciu podawania sunitynibu po poważnym zabiegu chirurgicznym powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny procesu gojenia ran.³²

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw). Większość przypadków odnotowano u osób, które wcześniej lub jednocześnie otrzymywały dożylnie bisfosfoniany, dla których ONJ stanowi znane ryzyko. Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Suganet i bisfosfonianów podawanych dożylnie.³³

Inwazyjne procedury dentystyczne są również znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się:

• Przeprowadzenie badania stomatologicznego
• Wdrożenie odpowiednich działań profilaktycznych

U pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali lub obecnie stosują bisfosfoniany dożylnie, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.³⁴

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.³⁵

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po jego wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez wdrożenie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć kontynuację terapii.³⁶