Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu, substancji czynnej leku Suganet, zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Co istotne, parametry farmakokinetyczne wykazywały podobieństwo we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników.¹

Zależność od dawki i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność dawka-odpowiedź, gdzie zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Po wielokrotnym podaniu, sunitynib ulega kumulacji w organizmie – jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie podstawowego czynnego metabolitu wzrasta znacznie silniej, bo 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty relatywnie szybko – w ciągu 10-14 dni. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, przewidywane na podstawie danych przedklinicznych jako skuteczne w hamowaniu fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Warto zauważyć, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za znaczącą część całkowitej ekspozycji na lek – od 23% do 37%.³

Co znaczące z klinicznego punktu widzenia, nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów leczenia według badanych schematów dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 6-12 godzinach (tmax). Istotne dla praktyki klinicznej jest to, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

W badaniach in vitro stwierdzono wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio 95% i 90%, co jest niezależne od stężenia leku. Objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co świadczy o intensywnej penetracji leku do tkanek organizmu.⁶

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom, również z udziałem CYP3A4.⁷

Ze względu na kluczową rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, ponieważ może to istotnie wpłynąć na stężenie sunitynibu w osoczu.⁸

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro wykazały, że wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) sugerują, iż sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁹

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), podczas gdy przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity były identyfikowane w moczu i kale, ale zazwyczaj nie były wykrywane w osoczu.¹⁰

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest długi i wynosi odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin.¹¹

Interakcje z transporterami leków

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do rodziny transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 równoczesne podawanie z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹²

Wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję, maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy).¹³

Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne ani nie wskazywały na występowanie jakichkolwiek interakcji międzylekowych. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) i umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące farmakokinetycznych interakcji międzylekowych należy interpretować z ostrożnością.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę. Całkowity wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był podobny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z nowotworami, u których aktywność AlAT lub AspAT przekraczała o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr >80 ml/min).<sup data-drug="Suganet" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>17

Mimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała i sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁹

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej.²⁰

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zebranych zarówno od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²¹

Przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. W podobny sposób powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²²

Dodatkowo, na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST), wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²³

Na podstawie tej analizy przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną (od 75 do 125% AUC) ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁴

W badaniach u dzieci i młodzieży, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22 mg/m² pc., a w kolejnym etapie do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), w oparciu o indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję pacjenta.²⁵

Co więcej, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i uległa następnie zwiększeniu do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę).²⁶