Właściwości farmakokinetyczne
Staveran 40 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Werapamilu chlorowodorek, substancja czynna leku Staveran, jest mieszaniną racemiczną złożoną w równych częściach z enancjomeru R i enancjomeru S. Podlega on intensywnemu procesowi metabolizmu, w wyniku którego powstaje 12 różnych metabolitów wykrywalnych w moczu. Najważniejszym z nich jest norwerapamil, który stanowi około 6% wydalanego leku i wykazuje 10-20% aktywności farmakologicznej związku macierzystego. W stanie stacjonarnym stężenia norwerapamilu i werapamilu osiągają podobne wartości. Stan stacjonarny ustala się po trzech-czterech dniach regularnego przyjmowania leku raz na dobę.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu werapamilu następuje szybkie wchłanianie substancji z jelita cienkiego, przekraczające 90% podanej dawki. Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, średnia biodostępność układowa niezmienionego związku jest ograniczona i wynosi 22% po podaniu pojedynczej dawki preparatu o niemodyfikowanym uwalnianiu. Preparat o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się nieco wyższą biodostępnością, osiągającą około 33%. Warto zauważyć, że podczas wielokrotnego podawania leku biodostępność zwiększa się około dwukrotnie.²

Maksymalne stężenie werapamilu w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1-2 godzinach od przyjęcia preparatu o niemodyfikowanym uwalnianiu. W przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu czas ten wydłuża się do 4-5 godzin. Dla metabolitu norwerapamilu maksymalne stężenie obserwuje się odpowiednio po 1 godzinie dla preparatu o niemodyfikowanym uwalnianiu i po 5 godzinach dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność werapamilu.³

Dystrybucja

Werapamil charakteryzuje się szeroką dystrybucją w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji u zdrowych osób waha się w zakresie od 1,8 do 6,8 l/kg masy ciała. Substancja czynna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – wiązanie to wynosi około 90%.⁴

Metabolizm

Werapamil podlega intensywnym procesom metabolicznym. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie werapamilu uczestniczy kilka izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Po doustnym podaniu u zdrowych osób, werapamilu chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. W wyniku tego procesu powstaje dwanaście metabolitów, z których większość występuje w śladowych ilościach. Główne metabolity powstają w procesach N- i O-dealkilacji cząsteczki werapamilu. Spośród wszystkich metabolitów tylko norwerapamil wykazuje znaczące działanie farmakologiczne, które stanowi około 20% aktywności leku macierzystego, co potwierdzono w badaniach na psach.⁵

Eliminacja

Po doustnym podaniu werapamilu okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosi od trzech do siedmiu godzin. Wydalanie leku zachodzi głównie drogą nerkową – około 50% podanej dawki jest wydalane przez nerki w ciągu pierwszych 24 godzin, a 70% w ciągu pięciu dni. Z kałem wydalane jest do 16% podanej dawki. Zaledwie 3-4% leku wydalanego przez nerki występuje w postaci niezmienionej. Całkowity klirens werapamilu jest zbliżony do objętości krwi przepływającej przez wątrobę i wynosi w przybliżeniu 1 l/h/kg masy ciała (z zakresu 0,7-1,3 l/h/kg mc.).⁶

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki werapamilu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Wstępne obserwacje wskazują, że stężenia w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym są u dzieci i młodzieży nieco niższe niż obserwowane u dorosłych pacjentów.⁷

Osoby w podeszłym wieku

Proces starzenia się organizmu może wpływać na farmakokinetykę werapamilu u pacjentów z nadciśnieniem. U osób w podeszłym wieku okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony. Mimo to stwierdzono, że działanie hipotensyjne werapamilu nie jest zależne od wieku pacjenta.⁸

Niewydolność nerek

Zaburzenie czynności nerek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę werapamilu. Potwierdzają to badania porównawcze przeprowadzone u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u osób z prawidłową czynnością nerek. Warto zaznaczyć, że ani werapamilu, ani norwerapamilu nie można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu podczas hemodializy.⁹

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania werapamilu. Jest to spowodowane zmniejszonym klirensem leku po podaniu doustnym oraz zwiększoną objętością dystrybucji.¹⁰