Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach badań przedklinicznych przeprowadzono szczegółowe analizy dotyczące toksyczności przewlekłej, potencjalnego działania teratogennego, genotoksycznego oraz rakotwórczego chlorowodorku werapamilu. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do badań klinicznych i stosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzono liczne badania na zwierzętach laboratoryjnych, którym podawano werapamil z pożywieniem. Zakres dawek wynosił od 10 mg/kg masy ciała do 62,5 mg/kg masy ciała u szczurów oraz od 10 mg/kg masy ciała do 85 mg/kg masy ciała u psów rasy Beagle. W tych zakresach dawkowania wykazano dobrą tolerancję werapamilu przez badane zwierzęta.²

Jedynie w badaniach, w których psom Beagle podawano werapamil w dawkach toksycznych (60 mg/kg masy ciała i większe) zaobserwowano istotne działania niepożądane obejmujące:

• Bradykardię – zwolnienie czynności serca
• Zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego – zaburzenia przewodzenia impulsów elektrycznych w sercu
• Obniżenie ciśnienia tętniczego – efekt hipotensyjny

Dodatkowo odnotowano przerost dziąseł u badanych zwierząt, który ustępował po zaprzestaniu podawania werapamilu.³

Działanie teratogenne

W celu oceny potencjalnego wpływu werapamilu na rozwój płodu przeprowadzono badania na ciężarnych samicach królików i szczurów. Werapamil podawano samicom królików w dawkach 5 mg/kg masy ciała i 15 mg/kg masy ciała, natomiast samicom szczurów w dawkach od 15 mg/kg masy ciała do 60 mg/kg masy ciała. W żadnym z tych badań nie stwierdzono działania teratogennego werapamilu, czyli zdolności do wywoływania wad rozwojowych u płodów.⁴

Działanie embriotoksyczne zaobserwowano jedynie po zastosowaniu dawek toksycznych, czyli większych niż 60 mg/kg masy ciała. W tych przypadkach odnotowano większy współczynnik resorpcji płodów w porównaniu z grupą kontrolną.⁵

Szczegółowe badania wpływu na rozród przeprowadzono u królików i szczurów, którym podawano doustnie dawki werapamilu odpowiednio do 1,5 razy (15 mg/kg masy ciała na dobę) i 6 razy (60 mg/kg masy ciała na dobę) większe od stosowanej doustnie dawki dobowej u ludzi. Badania te również nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne substancji.⁶

Warto jednak zauważyć, że u szczurów zastosowanie dawki 6-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi było letalne dla zarodka oraz opóźniało wzrost i rozwój płodu. Efekt ten był prawdopodobnie spowodowany działaniem niepożądanym u samic, co przejawiało się zmniejszeniem przyrostu ich masy ciała. Wykazano również, że taka doustna dawka powoduje niedociśnienie tętnicze u szczurów. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.⁷

Działanie genotoksyczne

Potencjalne genotoksyczne działanie werapamilu badano za pomocą szeregu uznanych testów laboratoryjnych, w tym:⁸

• Test Amesa – badanie zdolności substancji do wywoływania mutacji punktowych w DNA bakterii
• Test aberracji chromosomalnej na ludzkich limfocytach in vitro – ocena zdolności do wywoływania strukturalnych nieprawidłowości chromosomów
• Test indukcji siostrzanych chromatyd – przeprowadzony z użyciem ludzkich limfocytów in vitro oraz na komórkach szpiku kostnego chińskiego chomika
• Test transformacji komórkowej – wykonany na embrionalnych komórkach chomika syryjskiego

W żadnym z wymienionych testów nie stwierdzono genotoksycznego działania werapamilu, co wskazuje na brak potencjału mutagennego tej substancji.⁹

Działanie rakotwórcze

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego przeprowadzono długoterminowe badanie na szczurach. Zwierzętom podawano werapamil w dawkach od 10 mg/kg masy ciała do 120 mg/kg masy ciała przez okres 24 miesięcy. Badanie to nie wykazało rakotwórczego potencjału werapamilu, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa tej substancji przy długotrwałym stosowaniu.¹⁰