Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA01). Jej mechanizm działania opiera się na hamowaniu kluczowego enzymu w biosyntezie cholesterolu. Po podaniu doustnym symwastatyna, występująca w formie nieaktywnego laktonu, ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny, ograniczający szybkość etap biosyntezy cholesterolu.¹

Wpływ na profil lipidowy

Badania kliniczne wykazały, że symwastatyna efektywnie wpływa na poziom lipidów w osoczu, zmniejszając zarówno prawidłowe, jak i podwyższone stężenie cholesterolu LDL. Lipoprotreiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie przez receptory o wysokim powinowactwie do LDL. Działanie symwastatyny prowadzące do redukcji stężenia LDL obejmuje dwa mechanizmy: zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji VLDL oraz pobudzenie receptora LDL, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszonego wytwarzania i nasilonego usuwania cholesterolu LDL.²

Terapia symwastatyną prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B, umiarkowanego zwiększenia stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz redukcji stężenia triglicerydów w osoczu. W efekcie tych działań zmniejsza się stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do HDL, co ma korzystny wpływ na profil lipidowy pacjenta.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z dużym ryzykiem lub istniejącą chorobą niedokrwienną serca

Istotny wkład w ocenę skuteczności symwastatyny w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego wniosło badanie HPS (Heart Protection Study). W tym badaniu wzięło udział 20 536 pacjentów w wieku od 40 do 80 lat z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii, z chorobą niedokrwienną serca, inną zarostową chorobą naczyń lub z cukrzycą. Przez okres około 5 lat 10 269 pacjentów przyjmowało symwastatynę w dobowej dawce 40 mg, a 10 267 placebo. Na początku badania u 33% pacjentów (6793) stężenie cholesterolu LDL wynosiło poniżej 116 mg/dl, u 25% (5063) było w zakresie 116-135 mg/dl, a u 42% (8680) przekraczało 135 mg/dl.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że symwastatyna w dawce dobowej 40 mg w porównaniu z placebo znacząco zmniejszała ryzyko zgonów ze wszystkich przyczyn – 12,9% w grupie leczonej symwastatyną (1328 pacjentów) vs. 14,7% w grupie placebo (1507 pacjentów), co daje statystycznie istotną różnicę (p=0,0003) i redukcję ryzyka o 18%. Ta korzyść wynikała głównie z 18% redukcji wskaźnika zgonów z przyczyn wieńcowych (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005; bezwzględna redukcja ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn pozanaczyniowych nie osiągnęło istotności statystycznej.⁵

Dodatkowo symwastatyna zmniejszała o 27% (p <0,0001) ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (definiowanych jako zgony z przyczyn wieńcowych i zawał mięśnia sercowego bez zgonu). Obserwowano także redukcję konieczności zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania naczyń wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki) o 30% (p<0,0001) oraz rewaskularyzacji obwodowych i innych niż wieńcowe naczyń o 16% (p=0,006).<sup data-drug="SimvaHexal 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała ponadto o 27% (p <0,0001) ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (na złożony punkt końcowy składały się zgony z przyczyn wieńcowych i zawał mięśnia sercowego bez zgonu). Zmniejszała również konieczność zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania naczyń wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki) oraz rewaskularyzacji obwodowych i innych niż wieńcowe naczyń odpowiednio o 30% (p6

Istotne klinicznie było zmniejszenie o 25% (p<0,0001) ryzyka udaru mózgu, przede wszystkim dzięki 30% redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego (p<0,0001). Co więcej, w podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała o 21% (p=0,0293) ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń, łącznie z zabiegami rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn czy owrzodzenia nóg.<sup data-drug="SimvaHexal 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p<0,0001) ryzyko udaru dzięki 30% redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego (p7

Korzystny efekt leczenia symwastatyną obserwowano we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, niezależnie od wyjściowych parametrów: u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, ale z chorobą naczyń mózgowych lub obwodowych, u mężczyzn i kobiet, u pacjentów w wieku poniżej i powyżej 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym i bez, a także – co istotne – u pacjentów z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l.⁸

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Kolejnych ważnych danych dostarczyło badanie 4S, w którym oceniano wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą umieralność u 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i z wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego w zakresie od 212 do 309 mg/dl (5,5 do 8,0 mmol/l). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, trwającym średnio około 5,4 roku, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego stosowali dietę, otrzymywali standardowe leki i albo symwastatynę w dawce dobowej od 20 do 40 mg (n=2221), albo placebo (n=2223).⁹

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonów ogółem o 30% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,3%). Szczególnie istotna była redukcja ryzyka zgonu z powodu choroby niedokrwiennej o 42% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,5%). Dodatkowo symwastatyna zmniejszała ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgony z powodu choroby niedokrwiennej i zawał mięśnia sercowego bez zgonu, potwierdzony w trakcie hospitalizacji i niemy) o 34%. Zaobserwowano również znaczące zmniejszenie (o 28%) ryzyka śmiertelnych i niezakończonych zgonem epizodów niedokrwiennych mózgu (udarów i przemijających epizodów niedokrwienia). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami w częstości zgonów niezwiązanych z układem krążenia.¹⁰

Badanie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)

W badaniu SEARCH, które obejmowało 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, porównywano efektywność leczenia symwastatyną w dawce 80 mg wobec 20 mg w odniesieniu do istotnych zdarzeń naczyniowych (MVE – major vascular events). MVE definiowano jako zakończoną zgonem chorobę niedokrwienną serca, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, konieczność wykonania rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, zakończony lub niezakończony zgonem udar mózgu albo konieczność wykonania rewaskularyzacji tętnic obwodowych. Mediana czasu obserwacji wynosiła 6,7 roku.¹¹

Nie stwierdzono znaczącej różnicy między obiema grupami w odniesieniu do występowania MVE: u 25,7% pacjentów (1553) otrzymujących 20 mg symwastatyny wystąpiły zdarzenia naczyniowe w porównaniu do 24,5% pacjentów (1477) otrzymujących 80 mg symwastatyny (ryzyko względne 0,94, 95%CI: 0,88 do 1,01). Bezwzględna różnica stężenia cholesterolu LDL między dwiema grupami w przebiegu badania wyniosła 0,35±0,01 mmol/l.¹²

Profil bezpieczeństwa w obu grupach był zbliżony, z istotnym wyjątkiem dotyczącym częstości występowania miopatii. U pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg częstość miopatii wynosiła około 1%, natomiast u pacjentów otrzymujących 20 mg – zaledwie 0,02%. Warto zauważyć, że w przybliżeniu połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszych latach leczenia, a w każdym następnym roku leczenia częstość tego powikłania wynosiła około 0,1%.¹³

Hipercholesterolemia pierwotna i złożona hiperlipidemia

Badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania różnych dawek symwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały zależną od dawki redukcję stężenia cholesterolu LDL. Przy dawkach dobowych 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się średnio odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%.¹⁴

W przypadku pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, leczenie symwastatyną w dawkach dobowych 40 mg i 80 mg prowadziło do istotnej redukcji stężenia triglicerydów i zwiększenia stężenia cholesterolu HDL:

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność symwastatyny w normalizacji profilu lipidowego u pacjentów ze złożoną hiperlipidemią.¹⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży przeprowadzono w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem 175 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (HeFH). Grupa badana obejmowała 99 chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera i 76 dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki.¹⁶

Warunkiem włączenia do badania było wyjściowe stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) między 160 a 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C >189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie (badanie początkowe). Dawkowanie symwastatyny obejmowało stopniowe zwiększanie dawki: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. Po zakończeniu badania początkowego, 144 pacjentów kontynuowało udział w 24-tygodniowym badaniu rozszerzonym, w którym albo kontynuowali leczenie symwastatyną w dawce 40 mg, albo otrzymywali placebo.^{189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Dawka symwastatyny (podawana raz na dobę, wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. Do trwającego 24 tygodnie rozszerzonego badania wybrano 144 pacjentów, którzy albo kontynuowali leczenie symwastatyną w dawce 40 mg, albo otrzymywali placebo.”>17}

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna znacząco zmniejszała stężenie w osoczu LDL-C, TG i ApoB. Po 24 tygodniach leczenia średnie uzyskane stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres od 64,0 do 289,0 mg/dl) w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres od 128,0 do 334,0 mg/dl) w grupie placebo. Rezultaty badania rozszerzonego (oceniane po 48 tygodniach) były zbliżone do obserwowanych w badaniu początkowym.¹⁸

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (z dawkowaniem zwiększanym stopniowo co 8 tygodni od 10 mg przez 20 mg aż do 40 mg na dobę) zaobserwowano:

• zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych o 1,1%)
• redukcję stężenia ApoB o 32,4% (grupa placebo: 0,5%)
• obniżenie mediany stężenia TG o 7,9% (grupa placebo: 3,2%)
• zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (grupa placebo: 3,6%)

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność symwastatyny w poprawie profilu lipidowego u dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią.¹⁹

Ograniczenia badań pediatrycznych

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek symwastatyny większych niż 40 mg na dobę u dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią. Ponadto nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w okresie dzieciństwa na zmniejszenie zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym. Długofalowe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z HeFH również pozostają nieznane.²⁰