Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który podlega procesowi hydrolizy in vivo do metabolicznie aktywnej formy – odpowiedniego beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo wolno. ¹

Należy zaznaczyć, że właściwości farmakokinetyczne symwastatyny zostały szczegółowo zbadane i opisane tylko w populacji osób dorosłych. Aktualnie brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży. ²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Lek podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Wychwyt wątrobowy leku jest bezpośrednio zależny od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnej formy symwastatyny. Po doustnym podaniu symwastatyny jedynie niewielka część leku, mniej niż 5% podanej dawki, dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu – beta-hydroksykwasu. ³

Aktywne inhibitory osiągają maksymalne stężenie w osoczu (C_max) po stosunkowo krótkim czasie – około 1-2 godzin od momentu podania symwastatyny. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania leku, co zwiększa komfort pacjenta przy stosowaniu terapii. W badaniach farmakokinetycznych po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny nie wykazano zjawiska kumulacji leku w organizmie przy dawkowaniu wielokrotnym. ⁴

Dystrybucja

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 95%. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami. ⁵

Metabolizm

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma kluczowe znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami będącymi inhibitorami lub induktorami tego enzymu. W osoczu ludzkim obecnych jest kilka głównych metabolitów symwastatyny: beta-hydroksykwas (główny aktywny metabolit) oraz cztery dodatkowe aktywne związki. ⁶

Istotny z punktu widzenia farmakokinetyki jest także fakt, że kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do komórek wątrobowych (hepatocytów) przez specyficzne białko transportujące OATP1B1. Ponadto, symwastatyna jest substratem dla białka transportującego BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein). ⁷

Eliminacja

Po doustnym podaniu symwastatyny znakowanej izotopowo, w ciągu 96 godzin obserwacji 13% radioizotopu zostaje wydalone z moczem, natomiast 60% z kałem. Radioizotop wykrywany w kale odpowiada ilościowo wchłoniętym metabolitom wydalanym z żółcią oraz niewchłoniętej części leku w postaci niezmienionej. ⁸

Okres półtrwania (t_½) beta-hydroksykwasu po podaniu dożylnym jest relatywnie krótki i wynosi średnio 1,9 godziny. Jedynie niewielka część dawki dożylnej – średnio 0,3% – wydalana jest z moczem w postaci inhibitorów reduktazy HMG-CoA. ⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Szczególną uwagę w kontekście farmakokinetyki symwastatyny należy zwrócić na pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1. U osób posiadających allel genu SLCO1B1 (c.521T>C) obserwuje się zmniejszoną aktywność białka transportującego OATP1B1, co prowadzi do istotnych zmian w farmakokinetyce leku. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit – kwas symwastatyny – jest zwiększona i wynosi:

• 120% u heterozygot posiadających allel C (genotyp CT) w porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem TT
• 221% u homozygot CC w porównaniu do pacjentów z genotypem TT

Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi około 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje podwyższone ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co w konsekwencji może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. ^{C) stwierdza się mniejszą aktywność białka OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny czynny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygot z allelem C (CT) i 221% u homozygot (CC) wobec pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).”>10}

Podstawowe parametry farmakokinetyczne symwastatyny