Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Symwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych działań prewencyjnych w trakcie terapii tym lekiem.¹

Miopatia/rabdomioliza

Miopatia stanowi istotne powikłanie terapii symwastatyną, objawiające się bólem mięśni, tkliwością uciskową lub osłabieniem mięśni, którym towarzyszy podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczające 10-krotnie górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). W ciężkich przypadkach miopatia może przejść w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią, która w rzadkich przypadkach może zakończyć się zgonem.²

Ryzyko wystąpienia miopatii zwiększa się przy wysokim stężeniu symwastatyny i jej aktywnego metabolitu (kwasu symwastatyny) w osoczu, co może być spowodowane interakcjami z innymi lekami zaburzającymi metabolizm symwastatyny lub szlaki transporterów.³

Zależność ryzyka miopatii od dawki

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest ściśle związane z dawką symwastatyny. W badaniach klinicznych z udziałem 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła:⁴

• 0,03% – przy dawce 20 mg/dobę
• 0,08% – przy dawce 40 mg/dobę
• 0,61% – przy dawce 80 mg/dobę

W badaniu z udziałem pacjentów po zawale mięśnia sercowego przyjmujących 80 mg symwastatyny częstość miopatii wzrosła do około 1,0% (w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących 20 mg/dobę). Połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku terapii częstość wynosiła około 0,1%.⁵

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, dawkę 80 mg symwastatyny należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie uzyskano zadowalających wyników leczenia przy zastosowaniu mniejszych dawek, oraz tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.⁶

Zaburzenia funkcji białek transportujących

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny, podnosząc tym samym ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może wynikać z działania innych leków (np. cyklosporyny) lub występować u pacjentów z określonym genotypem SLCO1B1 c.521T>C.⁹

Pomiary aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Oznaczenia aktywności kinazy kreatynowej nie należy wykonywać po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne czynniki mogące wpłynąć na zwiększenie jej aktywności, ponieważ utrudnia to prawidłową interpretację wyników.¹⁰

Jeśli wyjściowa aktywność CK znacząco przewyższa wartości uznane za prawidłowe (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.^{Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia}

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie symwastatyną lub będących w trakcie zwiększania dawki należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia wartości referencyjnej aktywności CK, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pomiar u następujących grup pacjentów:¹³

• Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)
• Kobiety
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy
• Pacjenci z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (również rodzinnym)
• Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie statynami lub fibratami spowodowało działania niepożądane dotyczące mięśni
• Osoby nadużywające alkoholu

W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści z leczenia oraz zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.¹⁴

Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem z tych grup należy rozpoczynać ze szczególną ostrożnością. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wyjściowa aktywność CK przekracza 5-krotnie górną granicę normy.¹⁵

Postępowanie podczas leczenia

W przypadku pojawienia się u pacjenta bólu, osłabienia lub kurczów mięśni w trakcie leczenia symwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie powinno zostać przerwane, jeśli:¹⁷

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o rozwoju martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu niektórymi statynami. IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, utrzymującym się mimo odstawienia statyny.¹⁸

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie symwastatyny lub rozpoczęcie leczenia inną statyną, stosując najmniejszą skuteczną dawkę i ściśle monitorując stan pacjenta.¹⁹

Szybszy rozwój miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg. Zaleca się okresowe pomiary aktywności CK, które mogą pomóc w wykryciu subklinicznych przypadków miopatii, jednak nie ma gwarancji, że takie monitorowanie zapobiegnie rozwojowi tego powikłania.²⁰

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku nagłych zdarzeń wymagających interwencji internistycznej lub chirurgicznej.²¹

Zapobieganie miopatii wywołanej interakcjami leków

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z pewnymi lekami. Szczególnie istotne interakcje występują w przypadku:²²

Leki przeciwwskazane podczas stosowania symwastatyny

Jednoczesne stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane z następującymi lekami:²³

• Silne inhibitory enzymu CYP3A4, takie jak:
  • Leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol)
  • Antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna)
  • Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
  • Leki przeciwwirusowe (boceprewir, telaprewir)
  • Nefazodon
  • Produkty zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl
• Cyklosporyna
• Danazol

W przypadku konieczności stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, leczenie symwastatyną należy tymczasowo przerwać.²⁴

Leki wymagające ostrożności/modyfikacji dawki

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z:²⁵

• Słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazol, werapamil, diltiazem
• Maksymalna dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem nie powinna przekraczać 20 mg na dobę
• U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy przyjmują lomitapid, maksymalna dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę

Podczas leczenia symwastatyną należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.²⁶

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów jednocześnie przyjmujących fibraty inne niż fenofibrat.²⁷

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu fenofibratu i symwastatyny, ponieważ każdy z tych leków stosowany samodzielnie może powodować miopatię.²⁸

Kwas fusydowy

Nie wolno stosować symwastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. W przypadku konieczności stosowania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas jego podawania.²⁹

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny. Pacjenci powinni zostać pouczeni, aby w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśniowego, bólu lub tkliwości natychmiast skontaktowali się z lekarzem.³⁰

Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.³¹

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne podawanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie, pod ścisłą kontrolą medyczną.³²

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (w tym symwastatyny) i daptomycyny. Należy zachować ostrożność podczas łączenia tych leków, ponieważ każdy z nich stosowany samodzielnie może powodować miopatię.³³

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.³⁴

Inne interakcje

Symwastatyna jest substratem transportera BCRP (białko oporności raka piersi). Jednoczesne stosowanie inhibitorów BCRP (np. elbaswir i grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. U pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.³⁵

Niacyna (kwas nikotynowy)

Opisywano rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę).³⁶

Badania kliniczne nie wykazały dodatkowych korzyści w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przy dodaniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach ≥1 g/dobę do leczenia symwastatyną. Lekarze rozważający leczenie skojarzone tymi lekami powinni dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów mięśniowych, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia i przy zwiększaniu dawek.³⁷

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (szczególnie Chińczyków) stwierdzono wyższą częstość występowania miopatii. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.³⁸

Acypimoks ma budowę chemiczną podobną do niacyny i może powodować podobne ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni.³⁹

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (do >3 x GGN). Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia, aktywność aminotransferaz zazwyczaj powracała powoli do wartości sprzed terapii.⁴¹

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie wykonywać je częściej. Jeżeli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję wzrostową i osiąga wartość 3-krotnie przekraczającą GGN, sympwastatynę należy odstawić.⁴²

Należy pamiętać, że źródłem AlAT mogą być również mięśnie, dlatego zwiększenie aktywności AlAT i CK może wskazywać na miopatię.⁴³

Istnieją rzadkie doniesienia z okresu po wprowadzeniu statyn do obrotu o przypadkach niewydolności wątroby (również zakończonej zgonem) u pacjentów leczonych statynami, w tym symwastatyną. Jeśli podczas leczenia wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią albo żółtaczką, należy natychmiast przerwać terapię. Jeśli nie stwierdzi się innej przyczyny zaburzeń, leczenia symwastatyną nie należy wznawiać.⁴⁴

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.⁴⁵

Podobnie jak w przypadku innych leków zmniejszających stężenie lipidów, leczenie symwastatyną może powodować umiarkowane (<3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te występują zazwyczaj wkrótce po rozpoczęciu leczenia, są przemijające, bezobjawowe i nie wymagają odstawienia leku.⁴⁶

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako klasa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą formalnego leczenia diabetologicznego. Jednak korzyści ze stosowania statyn w zakresie zmniejszenia ryzyka chorób układu krążenia przewyższają to ryzyko, dlatego nie powinno ono stanowić powodu do przerwania leczenia.⁴⁷

Pacjenci z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani klinicznie i biochemicznie zgodnie z wytycznymi krajowymi.^{Choroba śródmiąższowa płuc}

Podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, zwłaszcza długotrwałego, opisywano przypadki choroby śródmiąższowej płuc. Objawy mogą obejmować:⁴⁹

• Duszność
• Suchy kaszel
• Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka)

W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc u pacjenta, leczenie statynami należy przerwać.⁵⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych. Badania obejmowały chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera oraz dziewczęta po co najmniej roku od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych był podobny w grupie otrzymującej symwastatynę i placebo.⁵¹

Nie badano stosowania dawek większych niż 40 mg w tej populacji. W tych badaniach nie stwierdzono wpływu na rozwój czy dojrzewanie płciowe młodzieży obojga płci ani na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt.⁵²

Dziewczętom należy zalecić stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną.⁵³

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa leczenia symwastatyną trwającego dłużej niż 48 tygodni u pacjentów poniżej 18 lat, a jej długoterminowy wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe nie jest znany.⁵⁴

Nie badano stosowania symwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem pokwitania ani u dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania.⁵⁵

Substancja pomocnicza – laktoza

Produkt leczniczy SimvaHEXAL zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁶