Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu – wprowadzenie

Ondansetron, substancja czynna leku Setronon, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które warunkują jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie, z uwzględnieniem różnych dróg podania oraz szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie ondansetronu

Podanie doustne

Po podaniu doustnym ondansetron jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego na drodze absorpcji biernej i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu dawki 8 mg osiągane jest przeciętnie po 1,5 godziny i wynosi około 30 μg/ml. Interesującą obserwacją jest fakt, że po podaniu dawek większych niż 8 mg, ondansetron osiąga we krwi stężenia większe niż wynikałoby to z proporcjonalnego wzrostu dawki, co może świadczyć o zmniejszeniu efektu pierwszego przejścia przy większych dawkach.²

Na dostępność biologiczną ondansetronu po podaniu doustnym nieznaczny wpływ wywiera obecność pokarmu, powodując jej zmniejszenie. Warto zaznaczyć, że leki zobojętniające nie wywierają wpływu na dostępność biologiczną ondansetronu.³

Podanie dożylne i domięśniowe

Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 65 ng/ml. W przypadku podania domięśniowego, po 10 minutach od iniekcji maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 25 ng/ml.⁴

Podanie doodbytnicze

Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu między 15. a 60. minutą po aplikacji. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i jest osiągane po 6 godzinach od podania leku. Charakterystyczną cechą tej drogi podania jest wolniejsze zmniejszanie się stężenia w osoczu w porównaniu do podania doustnego, co wynika z dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu doodbytniczym wynosi 60% i jest niezależna od płci.⁵

Dystrybucja ondansetronu

Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l. Ondansetron wiąże się w 70-76% z białkami surowicy.⁶

Istnieją różnice w dystrybucji ondansetronu w organizmie w zależności od płci. U kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, a klirens układowy i objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała) są mniejsze niż u mężczyzn.⁷

Metabolizm ondansetronu

Ondansetron jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Warto podkreślić, że brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne ondansetronu, co może być istotne klinicznie u pacjentów z genetycznym polimorfizmem tego enzymu. Parametry farmakokinetyczne pozostają takie same podczas stosowania kolejnych dawek leku.⁸

Eliminacja ondansetronu

Okres półtrwania ondansetronu w surowicy wynosi około 3 godziny po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym. Natomiast po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi około 6 godzin, co zależy od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu. Interesującą obserwacją jest fakt, że u kobiet okres półtrwania po podaniu doodbytnicznym jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, jednak nie ma to znaczenia klinicznego.⁹

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu u dzieci i młodzieży wykazuje charakterystyczne różnice zależne od wieku. Poniżej przedstawiono najważniejsze parametry w poszczególnych grupach wiekowych:¹⁰

• Dzieci w wieku 1-4 miesięcy – klirens dostosowany do masy ciała jest o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku 5-24 miesięcy, ale porównywalny z tym stwierdzonym u dzieci w wieku 3-12 lat. Okres półtrwania wynosi około 6,7 godziny, co jest wartością dłuższą w porównaniu z innymi grupami wiekowymi.¹¹
• Dzieci w wieku 5-24 miesięcy i 3-12 lat – okres półtrwania wynosi około 2,9 godziny.¹²
• Dzieci w wieku 3-12 lat – bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji są zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów. Oba parametry zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem masy ciała.¹³
• Młodzież w wieku 12 lat – wartości klirensu i objętości dystrybucji osiągają poziomy zbliżone do młodych osób dorosłych.¹⁴

Co istotne, wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała są podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalenie dawki w przeliczeniu na masę ciała pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży, kompensując różnice związane z wiekiem.¹⁵

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat wykazała, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy, była porównywalna z ekspozycją u dorosłych.¹⁶

Różnice w parametrach farmakokinetycznych u dzieci w wieku 1-4 miesięcy można częściowo uzasadnić większą procentową zawartością wody w organizmie noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. Niemniej jednak, ponieważ pacjenci poniżej 6 miesięcy otrzymują zazwyczaj tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne, aby zmniejszenie klirensu miało istotne znaczenie kliniczne.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodszymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).¹⁸

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały klinicznie nieznaczące, zależne od wieku, zwiększenie dostępności biologicznej (65%) i wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu (5 godzin).¹⁹

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku.²⁰

Nowsze dane dotyczące stężeń ondansetronu w osoczu oraz modele opisujące zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie wskazują na większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w porównaniu do młodych dorosłych. Z tego powodu opracowano szczegółowe wytyczne dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po podaniu dożylnym zmniejszają się, powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do 5,4 godz.²²

W grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych długookresowo dializami wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami).²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym obserwuje się:²⁴

• Znaczne zmniejszenie klirensu ondansetronu
• Wydłużony okres półtrwania w zakresie 15-32 godzin
• Zwiększenie biodostępności po podaniu doustnym do 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia

Farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była dotychczas oceniana.²⁵

Zestawienie podstawowych parametrów farmakokinetycznych ondansetronu