Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna zawarta w preparacie Setronon, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora serotoninowego 5-HT3, czyli leków przeciwwymiotnych i zapobiegających nudnościom (kod ATC: A04A A01). Charakteryzuje się on silnym i wybiórczym działaniem antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3)¹.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie został w pełni poznany, jednak badania wskazują na wielopoziomowe oddziaływanie². Uważa się, że mechanizm ten opiera się na następujących procesach:

• Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki powodują uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co inicjuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie receptorów 5-HT3 znajdujących się na dośrodkowych włóknach nerwu błędnego³.
• Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu poprzez antagonistyczne działanie na receptory 5-HT3⁴.
• Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może również powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, strukturze zlokalizowanej na dnie IV komory mózgu, co może wywoływać wymioty poprzez pobudzenie ośrodkowe⁵.

Działanie przeciwwymiotne ondansetronu wynika zatem z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 zlokalizowane zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym⁶. Mechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego prawdopodobnie nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej, choć brak jest jednoznacznych potwierdzeń⁷.

Wpływ na inne parametry fizjologiczne

Istotnym aspektem działania ondansetronu jest fakt, że nie zmienia on stężeń prolaktyny w osoczu⁸. Należy zaznaczyć, że rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie została dotychczas jednoznacznie ustalona⁹.

Wpływ na odcinek QT

W randomizowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i związkiem aktywnym (moksyfloksacyna), oceniano wpływ ondansetronu na odstęp QTc u 58 zdrowych dorosłych (kobiet i mężczyzn)¹⁰. Zastosowano dwie różne dawki ondansetronu (8 mg i 32 mg) podawane w 15-minutowej infuzji dożylnej. Wyniki badania wykazały:

• Po podaniu większej dawki (32 mg) maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo, po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec¹¹.
• Po podaniu mniejszej dawki (8 mg) maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo, po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec¹².

Warto podkreślić, że w badaniu nie zanotowano pomiarów QTcF większych niż 480 msec ani wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec¹³. Ponadto nie zaobserwowano istotnych zmian w odstępach PR ani w zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego¹⁴.

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową u dzieci i młodzieży została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (badanie S3AB3006), porównano dwa schematy dawkowania¹⁵:

• Ondansetron 5 mg/m² dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni¹⁶. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano u 49% pacjentów w pierwszej grupie oraz u 41% pacjentów w drugiej grupie¹⁷. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych między badanymi grupami¹⁸.

W kolejnym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003) u 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, oceniano skuteczność ondansetronu w skojarzeniu z deksametazonem¹⁹. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, stwierdzono u:

• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie²⁰
• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii²¹

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni²². Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych między badanymi grupami²³.

Dodatkowo przeprowadzono badania u dzieci młodszych:

• W otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320) oceniano skuteczność ondansetronu u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy²⁴. Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu: pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a kolejne cztery i osiem godzin po podaniu pierwszej dawki²⁵. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów²⁶.
• W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (n=28) oceniano skuteczność ondansetronu podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie doustnie dwie dawki: u dzieci w wieku <12 lat po 4 mg, a u dzieci w wieku ≥12 lat po 8 mg<sup data-drug="Setronon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej oceniano skuteczność ondansetronu podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciom w wieku 27. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów²⁸.

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego oceniano w kilku badaniach klinicznych u dzieci:

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniem wieku ciążowego ≥44 tygodni, masa ciała ≥3 kg) oceniano skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu²⁹. Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli zaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacji ASA ≤III³⁰. Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia³¹. Wyniki wykazały istotną różnicę między grupami – odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był znacząco większy w grupie otrzymującej placebo (28%) w porównaniu z grupą otrzymującą ondansetron (11%) (p<0,0001)<sup data-drug="Setronon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%, p32.

Przeprowadzono także cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, obejmujące 1469 pacjentów obu płci w wieku od 2 do 12 lat, poddawanych znieczuleniu ogólnemu³³. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca dożylnie jedną dawkę ondansetronu (0,1 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≤40 kg lub 4 mg u pacjentów z masą ciała >40 kg) – 735 pacjentów³⁴
• Grupa otrzymująca placebo – 734 pacjentów

Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed albo po wprowadzeniu do znieczulenia³⁵. We wszystkich badaniach ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu z placebo³⁶.

Podsumowanie wyników badań u dzieci

CR = bez wymiotów, doraźnego leczenia przeciwwymiotnego lub odstawienia³⁷.

Powyższe dane potwierdzają wysoką skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności oraz wymiotów pooperacyjnych u dzieci, co wyraża się istotnie wyższym odsetkiem pacjentów osiągających całkowitą odpowiedź (CR) lub całkowity brak nudności i wymiotów w porównaniu z placebo.