Właściwości farmakodynamiczne
Seretide Dysk 500 (500 mcg + 50 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne leku Seretide Dysk

Seretide Dysk to preparat złożony, należący do grupy farmakoterapeutycznej: leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (Kod ATC: R 03 AK 06). Preparat zawiera dwie substancje czynne: salmeterol i flutykazonu propionian, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania, zapewniając kompleksowe leczenie astmy oskrzelowej i POChP (przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) ¹.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna preparatu Seretide Dysk wynika z synergistycznego działania dwóch substancji czynnych o różnych mechanizmach działania ².

Salmeterol

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β₂-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Szczególną cechą salmeterolu jest utrzymywanie się działania rozszerzającego oskrzela przez przynajmniej 12 godzin, co wyraźnie wyróżnia go na tle krótko działających β₂-agonistów stosowanych w standardowych dawkach ³.

Flutykazonu propionian

Flutykazonu propionian stosowany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje działanie przeciwzapalne w obrębie płuc, co prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Ważną zaletą flutykazonu propionianu jest wywoływanie mniejszej liczby działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo ⁴.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność preparatu Seretide Dysk w astmie było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzone z udziałem 3416 dorosłych pacjentów i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Badanie to porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Seretide Dysk z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu) oraz określało osiągalność celów leczenia astmy ⁵.

Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (stepped-up) co 12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania wykazały, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących Seretide Dysk w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym, przy jednoczesnym stosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu ⁶.

Istotnym aspektem leczenia preparatem Seretide Dysk był również krótszy czas do osiągnięcia kontroli astmy. W przypadku stosowania preparatu Seretide Dysk dobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej niż przy monoterapii wziewnym kortykosteroidem. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni dla preparatu Seretide Dysk, w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wziewny kortykosteroid ⁷.

U pacjentów chorych na astmę, którzy wcześniej nie stosowali steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia preparatem Seretide Dysk w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym kortykosteroidem ⁸.

Objaśnienia: WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian;
* dobra kontrola astmy (WC – Well Controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów, stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia
** pełna kontrola astmy (TC – Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia ⁹.

Wyniki badania GOAL wskazują, że Seretide Dysk 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowany dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest istotna ¹⁰.

Bezpieczeństwo podwójnej dawki Seretide Dysk

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z udziałem 318 pacjentów w wieku ≥18 lat z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji preparatu Seretide Dysk dwa razy na dobę przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki preparatu Seretide Dysk powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty, takich jak:

• drżenia mięśniowe (1% vs 0%)
• kołatanie serca (3% vs <1%)
• skurcze mięśni (3% vs <1%)

przy podobnej częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów jak:

• grzybica jamy ustnej (6% vs 8%)
• chrypka (2% vs 2%)

w porównaniu do stosowania jednej inhalacji dwa razy na dobę <sup data-drug="Seretide Dysk 500" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu Seretide Dysk dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu Seretide Dysk (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem -agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [11.

Nieznaczne zwiększenie zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być brane pod uwagę przy rozważaniu podwojenia dawki preparatu Seretide Dysk u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami ¹².

Badanie TORCH w POChP

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem, którego celem była ocena wpływu preparatu Seretide Dysk w dawce 500 mikrogramów + 50 mikrogramów podawanego 2 razy na dobę na całkowitą śmiertelność pacjentów chorych na POChP, w porównaniu do salmeterolu w dawce 50 mikrogramów 2 razy na dobę, flutykazonu propionianu w dawce 500 mikrogramów 2 razy na dobę oraz placebo ¹³.

Do badania włączono pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej). W trakcie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo ¹⁴.

U pacjentów leczonych preparatem Seretide zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednak nie osiągnęło ono wartości istotnej statystycznie, określonej na poziomie p≤0,05 ¹⁵.

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił:

• 6% w grupie otrzymującej placebo
• 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol
• 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 4,7% w grupie otrzymującej Seretide

¹⁶.

Seretide istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do salmeterolu, flutykazonu propionianu i placebo. Średnia liczba zaostrzeń w grupie otrzymującej Seretide wynosiła 0,85, w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymującej placebo ¹⁷.

Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o:

• 25% (95% PU: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• 12% (95% PU: 5% do 19%; p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• 9% (95% PU: 1% do 16%; p=0,024) w porównaniu do flutykazonu propionianu

<sup data-drug="Seretide Dysk 500" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p18.

Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo <sup data-drug="Seretide Dysk 500" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p19.

Wpływ na jakość życia

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii preparatem Seretide wynosiła:

• -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo
• -2,2 jednostek (p<0,001) w porównaniu do salmeterolu
• -1,2 jednostki (p=0,017) w porównaniu do flutykazonu propionianu

<sup data-drug="Seretide Dysk 500" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem Seretide wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p20.

Warto podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważane jest za istotne klinicznie ²¹.

Zdarzenia niepożądane w badaniu TORCH

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:

• w przypadku placebo: 12,3%
• w przypadku salmeterolu: 13,3%
• w przypadku flutykazonu: 18,3%
• w przypadku Seretide: 19,6%

²².

Hazard względny dla preparatu Seretide wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo <sup data-drug="Seretide Dysk 500" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hazard względny dla produktu leczniczego Seretide wynosił 1,64 95% PU: 1,33 do 2,01, p23. Nie stwierdzono jednak zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, była następująca:

• placebo – 7
• salmeterol – 9
• flutykazonu propionian – 13
• Seretide – 8

²⁴.

Nie stwierdzono także znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości:

• 5,1% w przypadku placebo
• 5,1% w przypadku salmeterolu
• 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu
• 6,3% w przypadku preparatu Seretide

Hazard względny w przypadku preparatu Seretide w porównaniu do placebo wynosił 1,22 (95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248) ²⁵.

Dodatkowe badania w POChP

Badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie preparatu Seretide 500 mikrogramów + 50 mikrogramów poprawiło czynność płuc, zmniejszyło uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności ²⁶.

Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione badania SCO40043 i SCO100250 porównywały wpływ Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę i salmeterolu w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę na liczbę umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu roku u pacjentów chorych na POChP z FEV1<50% należnego i zaostrzeniami w wywiadzie <sup data-drug="Seretide Dysk 500" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badania SCO40043 i SCO100250 były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi, następującymi po sobie badaniami w układzie grup równoległych, porównującymi wpływ Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę (dawka niezarejestrowana w leczeniu POChP na terenie Unii Europejskiej) i salmeterolu w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę na liczbę umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu roku u pacjentów chorych na POChP z FEV127.

Umiarkowane i ciężkie zaostrzenia były definiowane jako pogorszenie objawów choroby, wymagające leczenia doustnymi kortykosteroidami i/lub antybiotykami lub hospitalizacji ²⁸.

Wyniki obydwu badań wykazały, że leczenie preparatem Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów związane było ze znacząco mniejszą liczbą umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu roku, w porównaniu do leczenia samym salmeterolem:

• SCO40043: 1,06 vs 1,53/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001
• SCO100250: 1,10 vs 1,59/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001

<sup data-drug="Seretide Dysk 500" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki obydwu badań wykazały, że leczenie produktem Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów związane było ze znacząco mniejszą liczbą umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu roku, w porównaniu do leczenia salmeterolem (SCO40043: odpowiednio 1,06 i 1,53/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 to 0,83, p<0,001; SCO100250: odpowiednio 1,10 and 1,59/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 to 0,83, p29.

Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych (czas do pierwszego umiarkowanego/ciężkiego zaostrzenia, liczba zaostrzeń w ciągu roku, wymagających leczenia doustnymi kortykosteroidami, poranne FEV1 przed podaniem leków) istotnie przemawiały na korzyść leczenia preparatem Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów w porównaniu do salmeterolu ³⁰.

Badanie SMART – bezpieczeństwo salmeterolu w astmie

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (SMART) było 28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do typowego leczenia u osób dorosłych i młodzieży ³¹.

Chociaż nie było znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym (łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym), to badanie wykazało znaczące zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13 176 pacjentów leczonych salmeterolem w porównaniu do 3 zgonów z 13 179 pacjentów otrzymujących placebo) ³².

Badanie nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed badaniem ³³.

Badania AUSTRI i VESTRI – bezpieczeństwo preparatu salmeterol+flutykazon

W dwóch wieloośrodkowych badaniach trwających 26 tygodni przeprowadzono porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem z flutykazonu propionianem w monoterapii, w pierwszym z nich u dorosłych i młodzieży (badanie AUSTRI), a w drugim u dzieci w wieku 4 do 11 lat (badanie VESTRI) ³⁴.

Do obu badań włączono pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowano z powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku ³⁵.

Podstawowym celem każdego badania było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA) do wziewnego kortykosteroidu (WKS) (leczenie salmeterolem z flutykazonu propionianem – salmeterol-FP) było nie gorsze niż stosowanie samego wziewnego kortykosteroidu (FP) w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja związana z astmą, intubacja i zgon) ³⁶.

Drugim celem tych badań dotyczących skuteczności była ocena, czy leczenie wziewnym kortykosteroidem z długo działającym beta-adrenolitykiem (salmeterol-FP) było lepsze od leczenia samym wziewnym kortykosteroidem (FP) w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych) ³⁷.

W sumie 11 679 i 6 208 pacjentów zostało losowo przydzielonych i otrzymało leczenie odpowiednio w badaniach AUSTRI i VESTRI. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa – potwierdzono, że stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niż stosowanie FP (non-inferiority) ³⁸.

^a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.
^b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.
³⁹

W obu badaniach osiągnięto drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy w odniesieniu do stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem w porównaniu do stosowania flutykazonu propionianu w monoterapii. Jednak tylko w badaniu AUSTRI był on istotny statystycznie ⁴⁰:

Badania u dzieci i młodzieży

W badaniu SAM101667 u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy wykazano, że zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Badanie to nie miało jednak na celu zbadania wpływu takiej terapii na częstość występowania zaostrzeń ⁴¹.

W randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat [n = 428], salmeterol z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISKUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów, jedna inhalacja dwa razy na dobę) porównywano z salmeterolem w skojarzeniu z flutykazonu propionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów w inhalatorze aerozolowym – MDI, dwie inhalacje dwa razy dobę) w czasie 12-tygodniowego okresu leczenia ⁴².

Skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1 do 12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISKUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupach zaobserwowano również poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów ⁴³.

Produkty lecznicze zawierające flutykazonu propionian w leczeniu astmy w czasie ciąży

Obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii zostało przeprowadzone w celu oceny ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (major congenital malformations, MCMs) po wziewnej ekspozycji na flutykazonu propionian w monoterapii lub salmeterol-FP w pierwszym trymestrze, w porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu ⁴⁴. W badaniu tym nie stosowano porównania do placebo.

W kohorcie astmy obejmującej 5362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze zdiagnozowano 131 przypadków MCMs. Z tej grupy 1612 ciąż (30%) było narażonych na flutykazonu propionian lub salmeterol-FP, z czego u 42 zdiagnozowano MCMs ⁴⁵.

Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs przez 1 rok wynosił:

• 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP
• 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP

⁴⁶.

Nie stwierdzono różnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na flutykazonu propionian w monoterapii w porównaniu do salmeterolu-FP ⁴⁷.

Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian. Jest to wynik porównywalny z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia jak w astmie, w General Practice Research Database (2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż) ⁴⁸.