Właściwości farmakokinetyczne
Seretide Dysk 500 (500 mcg + 50 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Seretide Dysk 500 można rozpatrywać na podstawie analizy właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych oddzielnie: salmeterolu i flutykazonu propionianu. Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym, co wpływa na całościowy efekt terapeutyczny produktu.¹

Farmakokinetyka salmeterolu

Salmeterol działa przede wszystkim miejscowo w płucach, dlatego stężenia substancji w osoczu nie stanowią wiarygodnego wskaźnika jego działania terapeutycznego. Oznaczanie stężenia salmeterolu w osoczu krwi jest trudne technicznie ze względu na bardzo niskie stężenia substancji (około 200 pikogramów/ml lub mniej) osiągane podczas stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych. Z tego powodu dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu są ograniczone.²

Farmakokinetyka flutykazonu propionianu

Biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5-11% dawki nominalnej, przy czym wartość ta jest zależna od typu zastosowanego inhalatora. U pacjentów z astmą lub POChP obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na wziewnie podawany flutykazonu propionian w porównaniu do osób zdrowych.³

Wchłanianie ogólnoustrojowe flutykazonu propionianu zachodzi głównie przez płuca i ma charakter dwufazowy – początkowo jest szybkie, a następnie powolne. Pozostała część dawki inhalacyjnej zostaje połknięta i przedostaje się do przewodu pokarmowego, jednakże ekspozycja ogólnoustrojowa z tej drogi podania jest minimalna (zaledwie 1%) ze względu na słabą rozpuszczalność substancji w wodzie oraz efekt pierwszego przejścia. Między dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową występuje zależność liniowa.⁴

Dystrybucja flutykazonu propionianu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym wynoszącym 1150 ml/min, dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) oraz okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Substancja wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu – 91%.⁵

Metabolizm flutykazonu propionianu przebiega szybko, prowadząc do usunięcia substancji z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą eliminacji jest metabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, katalizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. W kale zidentyfikowano również inne, niescharakteryzowane metabolity.⁶

Eliminacja flutykazonu propionianu przez nerki jest nieznaczna. Mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem, głównie w formie metabolitów. Większość dawki (zarówno metabolity, jak i niezmieniony lek) jest wydalana z kałem.⁷

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych produktu u dzieci i młodzieży pochodzą z analizy populacyjnej obejmującej 9 kontrolowanych badań klinicznych z wykorzystaniem różnych urządzeń inhalacyjnych (Dysk, inhalator aerozolowy). Analizą objęto 350 pacjentów z astmą w wieku od 4 do 77 lat, w tym 174 pacjentów w wieku od 4 do 11 lat. Wyniki wskazują na większą ekspozycję ogólnoustrojową na flutykazonu propionian po zastosowaniu produktu Seretide Dysk 50 + 100 w porównaniu do monoterapii flutykazonu propionianem (Flixotide Dysk 100).⁸

Stosunek średniej geometrycznej z 90% przedziałem ufności dla salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem (Dysk) w porównaniu z flutykazonu propionianem (Dysk) różni się w zależności od grupy wiekowej.⁹

W badaniu przeprowadzonym u 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą oceniano ekspozycję ogólnoustrojową na składniki produktu Seretide po 21-dniowym leczeniu. Porównano trzy schematy podawania:

• Seretide aerozol inhalacyjny 25 + 50 mikrogramów (2 inhalacje dwa razy na dobę)
• Seretide aerozol inhalacyjny 25 + 50 mikrogramów z komorą inhalacyjną (2 inhalacje dwa razy na dobę)
• Seretide Dysk 50 + 100 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę)

Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol była zbliżona we wszystkich trzech schematach podawania: Seretide aerozol inhalacyjny (126 pg∙h/ml [95% CI: 70, 225]), Seretide aerozol inhalacyjny z komorą inhalacyjną (103 pg∙h/ml [95% CI: 54, 200]) i Seretide Dysk (110 pg∙h/ml [95% CI: 55, 219]). Natomiast ekspozycja na flutykazonu propionian była porównywalna przy stosowaniu Seretide aerozol inhalacyjny z komorą inhalacyjną (107 pg∙h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) i Seretide Dysk (138 pg∙h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), ale była znacząco mniejsza w przypadku stosowania Seretide aerozol inhalacyjny bez komory inhalacyjnej (24 pg∙h/ml [95% CI: 9,6, 60,2]).¹⁰