Właściwości farmakodynamiczne leku Salmex

Salmex należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki działające na receptory adrenergiczne i inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, sklasyfikowany kodem ATC: R 03 AK 06. Produkt zawiera dwie substancje czynne o odmiennych mechanizmach działania: salmeterol (długo działający β₂-mimetyk) oraz flutykazonu propionian (kortykosteroid wziewny), które w synergistyczny sposób wpływają na poprawę kontroli objawów astmy oskrzelowej i POChP.¹

Mechanizm działania składników preparatu

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β₂-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Zapewnia to przedłużony czas działania bronchodylatacyjnego trwający przynajmniej 12 godzin, co jest istotną różnicą w porównaniu do krótko działających β₂-agonistów stosowanych w zalecanych dawkach.²

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje działanie przeciwzapalne w obrębie płuc, prowadząc do zmniejszenia nasilenia objawów oraz częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Istotną zaletą tej formy podania jest wywołanie mniejszej liczby działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów stosowanych ogólnoustrojowo.³

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność połączenia flutykazonu propionianu i salmeterolu w leczeniu astmy oskrzelowej było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL). W badaniu tym uczestniczyło 3416 dorosłych i nastolatków z przewlekłą astmą. Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu) oraz ocena możliwości osiągnięcia celów terapeutycznych w astmie.⁴

W badaniu zastosowano strategię stopniowego zwiększania dawek leków (stepped-up) co 12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy (total control) lub dojścia do największej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania wykazały, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym, przy jednoczesnym zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu.⁵

Istotną obserwacją było szybsze osiągnięcie dobrej kontroli astmy u pacjentów stosujących połączenie flutykazonu propionianu i salmeterolu. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku produktu zawierającego obie substancje, w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wyłącznie wziewny kortykosteroid. U pacjentów nie stosujących wcześniej steroidów czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli wyniósł 16 dni dla kombinacji leków, w porównaniu do 23 dni w przypadku monoterapii wziewnym kortykosteroidem.⁶

Wyniki badania GOAL sugerują, że produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 100 mikrogramów + 50 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę, może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, szczególnie w przypadkach gdy szybka kontrola astmy jest istotnym celem terapeutycznym.⁷

W innym podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z udziałem 318 pacjentów w wieku ≥18 lat z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję podwójnej dawki produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni. Badanie wykazało, że podwojenie dawki produktu przez 14 dni powodowało jedynie niewielki wzrost częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonisty, takich jak drżenia mięśniowe (1% vs 0%), kołatanie serca (3% vs <1%) oraz skurcze mięśni (3% vs <1%), przy porównywalnej częstości zdarzeń niepożądanych związanych z wziewnymi kortykosteroidami, jak grzybica jamy ustnej (6% vs 8%) czy chrypka (2% vs 2%).<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych, związanych ze stosowaniem beta-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [8

Lekarz powinien jednak wziąć pod uwagę to nieznaczne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych związanych z beta-agonistą, jeśli rozważa podwojenie dawki produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.⁹

Badanie SMART – bezpieczeństwo salmeterolu w astmie

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania długo działających β₂-mimetyków w astmie są wyniki wieloośrodkowego badania SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial). Było to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, 28-tygodniowe badanie przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, w którym wzięło udział 26 355 pacjentów z astmą oskrzelową (13 176 w grupie salmeterolu i 13 179 w grupie placebo). Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 12 lat, których leczono lekami przeciwastmatycznymi z wyłączeniem długo działających β₂-mimetyków.¹⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym była suma liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym. Badanie wykazało istotnie wyższe ryzyko w populacji pacjentów pochodzenia afroamerykańskiego (ryzyko względne 4,10 [95% przedział ufności: 1,54; 10,90]).¹¹

Badanie SMART dostarczyło również istotnych danych dotyczących drugorzędowych punktów końcowych według stosowania wziewnych glikokortykosteroidów. Szczególnie istotne okazały się wyniki w grupie pacjentów niestosujących wziewnych glikokortykosteroidów, gdzie odnotowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka dla sumy zgonów związanych z astmą oraz zdarzeń zagrażających życiu (ryzyko względne 2,39 [95% przedział ufności: 1,10; 5,22]).¹²

Badania kliniczne w POChP

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem oceniającym wpływ produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 μg + 50 μg podawanego 2 razy na dobę na całkowitą śmiertelność pacjentów z POChP. Porównywano ten preparat z monoterapią salmeterolem (50 μg 2 razy na dobę), flutykazonu propionianem (500 μg 2 razy na dobę) lub placebo. Do badania włączeni zostali pacjenci z umiarkowaną i ciężką postacią POChP, u których początkowa wartość FEV₁ przed podaniem leku wynosiła poniżej 60% wartości należnej.¹³

Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania preparatu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych kombinacją obu substancji zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w 3-letniej obserwacji, jednakże nie osiągnęło ono wartości istotnej statystycznie na przyjętym poziomie p≤0,05.¹⁴

Odsetek zgonów z powodu POChP w ciągu 3 lat wynosił 6% w grupie placebo, 6,1% w grupie salmeterolu, 6,9% w grupie flutykazonu propionianu oraz 4,7% w grupie otrzymującej kombinację obu substancji.¹⁵

Istotnym wynikiem badania było stwierdzenie, że produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol znacząco zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu do pozostałych grup. Średnia roczna liczba zaostrzeń wynosiła:

• 0,85 w grupie flutykazonu propionianu i salmeterolu
• 0,97 w grupie salmeterolu
• 0,93 w grupie flutykazonu propionianu
• 1,13 w grupie placebo

Efekt ten przekłada się na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o:

• 25% (95% przedział ufności: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• 12% (95% przedział ufności: 5% do 19%, p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• 9% (95% przedział ufności: 1% do 16%, p=0,024) w porównaniu do flutykazonu propionianu

Monoterapia salmeterolem i flutykazonu propionianem również wykazywała istotne statystycznie zmniejszenie częstości zaostrzeń w porównaniu do placebo, odpowiednio o 15% (95% przedział ufności: 7% do 22%; p<0,001) i 18% (95% przedział ufności: 11% do 24%; p<0,001).<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do salmeterolu, flutykazonu propionianu i placebo (średnia liczba w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol 0,85 w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymującej placebo). Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5% do 19%, p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%, p=0,024). Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p16

W badaniu TORCH oceniano również jakość życia pacjentów przy pomocy kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire). Każde aktywne leczenie powodowało poprawę jakości życia w porównaniu do placebo. Średnia poprawa w ciągu 3 lat terapii produktem zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostki (95% przedział ufności: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu z placebo. Była również istotnie lepsza w porównaniu do monoterapii salmeterolem (-2,2 jednostki, p<0,001) oraz flutykazonu propionianem (-1,2 jednostki, p=0,017).<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p17 Warto zaznaczyć, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważane jest za istotne klinicznie.

Badanie TORCH dostarczyło również istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa. Prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:

• 12,3% w grupie placebo
• 13,3% w grupie salmeterolu
• 18,3% w grupie flutykazonu propionianu
• 19,6% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol

Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego obie substancje wynosił 1,64 (95% przedział ufności: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku flutykazonu propionianu i salmeterolu 19,6%. Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p18

Pomimo zwiększonego ryzyka zapalenia płuc, nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów związanych z tym powikłaniem. Liczba zgonów zakwalifikowanych jako spowodowane przez zapalenie płuc wynosiła: 7 w grupie placebo, 9 w grupie salmeterolu, 13 w grupie flutykazonu propionianu oraz 8 w grupie otrzymującej kombinację obu substancji.¹⁹

Nie stwierdzono również znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości między poszczególnymi grupami (5,1% w grupie placebo, 5,1% w grupie salmeterolu, 5,4% w grupie flutykazonu propionianu i 6,3% w grupie otrzymującej kombinację obu substancji; hazard względny dla produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo wynosił 1,22, 95% przedział ufności: 0,87 do 1,72, p=0,248).²⁰

Uzupełnieniem tych danych są wyniki badań klinicznych trwających 6 i 12 miesięcy, kontrolowanych placebo, które wykazały, że regularne stosowanie produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 μg + 50 μg poprawiło czynność płuc, zmniejszyło uczucie duszności oraz zapotrzebowanie na leki stosowane doraźnie w celu przerywania napadów duszności.²¹