Właściwości farmakokinetyczne
Roswera 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna to substancja czynna o dobrze scharakteryzowanym profilu farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Lek występuje w postaci tabletek powlekanych w szerokiej gamie dawek (5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg), co umożliwia optymalne dostosowanie terapii do potrzeb pacjenta.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi po około 5 godzinach. Jest to stosunkowo powolne wchłanianie w porównaniu z innymi statynami. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce tworzenia cholesterolu i eliminacji cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 l, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek. Rozuwastatyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami, osiągającym około 90%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na interakcje lekowe oraz na efektywność terapeutyczną.³

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu – tylko około 10% dawki jest metabolizowane. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że lek ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

W trakcie metabolizmu powstają dwa główne typy metabolitów:

• Pochodne N-demetylowane – wykazują około 50% aktywności farmakologicznej rozuwastatyny
• Pochodne laktonowe – uważane za nieaktywne klinicznie

Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA – kluczowego enzymu w szlaku syntezy cholesterolu.⁵

Eliminacja

Rozuwastatyna jest eliminowana z organizmu głównie poprzez wydalanie z kałem – około 90% dawki jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (dotyczy to zarówno dawki wchłoniętej, jak i niewchłoniętej). Pozostała część leku (około 5% w postaci niezmienionej) jest wydalana z moczem.⁶

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu większych dawek, co świadczy o liniowej farmakokinetyce. Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (ze współczynnikiem zmienności 21,7%).⁷

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby zachodzi za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C. Jest to istotny mechanizm w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co potwierdza liniowy charakter farmakokinetyki leku. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co wskazuje na brak kumulacji leku i stabilny profil farmakokinetyczny.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano klinicznie istotnej zależności właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w zależności od tych czynników.¹⁰

W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na lek wydaje się być podobna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.¹¹

Rasa

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazały istotne różnice międzyrasowe w ekspozycji na lek:

• U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) obserwowano około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy białej
• U osób pochodzenia hinduskiego stwierdzono około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax
• Pomiędzy pacjentami rasy białej i czarnej nie odnotowano różnic istotnych klinicznie

Te różnice etniczne w farmakokinetyce mają istotne znaczenie kliniczne i uzasadniają dostosowanie dawkowania rozuwastatyny u osób pochodzenia azjatyckiego.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że:

• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Z uwagi na te dane, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania i szczególna ostrożność podczas stosowania rozuwastatyny.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 13

Zaburzenia czynności wątroby

Analizując farmakokinetykę rozuwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, zaobserwowano:

• Brak zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh
• Co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji u pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Te obserwacje wskazują na konieczność ostrożnego stosowania rozuwastatyny u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, zależy od czynności białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹⁵

Indywidualne polimorfizmy mające szczególne znaczenie kliniczne to:

• SLCO1B1 c.521CC – związany z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• ABCG2 c.421AA – związany z większą ekspozycją w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

W praktyce klinicznej rutynowe genotypowanie nie jest wykonywane, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki rozuwastatyny w celu uniknięcia nadmiernej ekspozycji i potencjalnych działań niepożądanych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) w populacji pediatrycznej:

• U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat
• U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat

Łącznie przebadano 214 pacjentów. Wyniki wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Dodatkowo, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co potwierdza stabilność parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny w tej grupie wiekowej.¹⁷