Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.¹

Rozuwastatyna wykazuje złożony mechanizm działania na poziomie komórkowym. Zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co znacząco ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Ponadto hamuje wytwarzanie lipoprotein VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w krwiobiegu.²

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjenta. Powoduje zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Lek wpływa również na zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.³

Istotną zaletą rozuwastatyny jest jej wpływ na kluczowe współczynniki aterogenne – zmniejsza stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co ma znaczenie w ocenie długoterminowego ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Odpowiedź na zastosowaną dawkę

Dynamika odpowiedzi terapeutycznej na rozuwastatynę jest szybka – działanie lecznicze osiągane jest już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie jest osiągana zwykle po około 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie kontynuacji terapii.⁵

Skuteczność kliniczna w różnych populacjach pacjentów

Pacjenci z hipercholesterolemią

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Jej efektywność jest niezależna od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca. Szczególnie ważne jest to, że skuteczność leczenia utrzymuje się również u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią.⁶

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). W tych badaniach aż 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie stosowane dawki wykazały korzystne działanie na parametry lipidowe oraz umożliwiły osiągnięcie celu terapeutycznego u znacznej części pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%, a 33% pacjentów osiągnęło docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 8

W przypadku homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, która stanowi szczególnie trudną postać zaburzeń lipidowych, przeprowadzono otwarte badanie z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży). Stosowano dawki rozuwastatyny od 20 mg do 40 mg, uzyskując w ogólnej populacji pacjentów średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.⁹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność obniżania stężenia triglicerydów, a stosowanie jej łącznie z niacyną wzmacnia efekt podnoszenia stężenia HDL-C. Kombinacje te mogą być szczególnie korzystne u pacjentów z mieszaną dyslipidemią.¹⁰

Kluczowe badania kliniczne

Badanie METEOR

Badanie METEOR (wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) objęło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat). Pacjenci charakteryzowali się średnim stężeniem LDL-C na poziomie 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) oraz subkliniczną miażdżycą tętnic, diagnozowaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 11

Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT) w 12 punktach pomiarowych w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. U pacjentów leczonych rozuwastatyną zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (nieistotna statystycznie), natomiast w grupie placebo zaobserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (p<0,0001).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p12

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla wysokiej dawki rozuwastatyny 40 mg, która jest przeznaczona głównie dla pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹³

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym. W badaniu wzięło udział 17 802 uczestników – mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że stosowanie rozuwastatyny w dawce 20 mg prowadziło do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z placebo. Szczególnie ważne obserwacje dotyczyły podgrup pacjentów wysokiego ryzyka:<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

• W podgrupie pacjentów z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka Framingham >20% (1558 uczestników) wykazano znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat.¹⁶
• W podgrupie wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (9302 uczestników, z ekstrapolacją dla pacjentów >65 lat) stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym (p=0,0003). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Podobnie jak w poprzedniej podgrupie, całkowita śmiertelność pozostała bez istotnych zmian (p=0,076).¹⁷

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁸

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)¹⁹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo były:²⁰

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kilku badaniach klinicznych. W 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu wzięło udział 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera. Następnie przeprowadzono 40-tygodniową otwartą fazę badania z udziałem 173 pacjentów (96 chłopców i 77 dziewcząt), w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny.²¹

W początkowej fazie badania pacjenci otrzymywali 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny bądź placebo raz na dobę przez 12 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a rozkład poszczególnych faz rozwoju płciowego według skali Tannera wynosił: II – 17%, III – 18%, IV – 40%, V – 25%.²²

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco obniżała stężenie cholesterolu LDL w zależności od zastosowanej dawki. Stężenie LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5 mg, 10 mg i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.²³

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Co istotne, po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa rozuwastatyny w populacji pediatrycznej.²⁵

W innym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z wymuszonym zwiększaniem dawki, przeprowadzonym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt), wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U dzieci w wieku 6-9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych efekt terapeutyczny był porównywalny:²⁷

• Grupa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 28

W trakcie leczenia rozuwastatyną w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych w zakresie innych parametrów lipidowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB oraz ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres obserwacji.²⁹

Podobnie jak w poprzednim badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu terapii na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.³⁰

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. W badaniu wzięło udział 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.³¹

Protokół badania składał się z kilku faz:³²

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• Faza cross-over (zmiany schematu leczenia), obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub leczenia aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Odnotowano również istotne statystycznie zmniejszenie stężeń: cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL-C (o 22,9%, p=0,003) oraz ApoB (o 17,1%, p=0,024).³³

Dodatkowo stwierdzono redukcję stężeń triglicerydów (TG) oraz poprawę współczynników: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1. Co istotne, efekt obniżenia stężenia LDL-C utrzymywał się przez cały okres 12-tygodniowego leczenia ciągłego.³⁴

W jednym przypadku, po zwiększeniu dawki do 40 mg, uzyskano dalszą poprawę parametrów lipidowych – zmniejszenie stężenia LDL-C (o 8,0%), cholesterolu całkowitego (o 6,7%) i nie-HDL-C (o 7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁵

W otwartym badaniu przedłużonym, u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, efekt obniżenia stężenia LDL-C utrzymywał się w zakresie od -12,1% do -21,3%, co potwierdza długotrwałą skuteczność terapii.³⁶

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 21,0%, cholesterolu całkowitego o 19,2% oraz cholesterolu nie-HDL o 21,0% względem wartości wyjściowych. Wyniki te były spójne z obserwacjami z poprzedniego badania.³⁷

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁸