Właściwości farmakokinetyczne
Rosuvastatin Krka 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA o specyficznych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jej działanie terapeutyczne w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL. Poniżej przedstawiono szczegółowe parametry farmakokinetyczne leku Rosuvastatin Krka, dostępnego w dawkach 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny jest relatywnie niska i wynosi około 20%, co jest charakterystyczne dla tej grupy leków i związane z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce tworzenia cholesterolu i usuwania cholesterolu LDL. Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 l, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Lek w wysokim stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami.³

Metabolizm

Jedną z istotnych cech rozuwastatyny jest jej niewielki stopień metabolizowania w organizmie. Zaledwie około 10% podanej dawki podlega procesom biotransformacji. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały niskie powinowactwo rozuwastatyny do enzymów układu cytochromu P450.⁴

W procesie metabolizmu rozuwastatyny uczestniczą następujące izoenzymy cytochromu P450:

• CYP2C9 – główny izoenzym zaangażowany w metabolizm
• CYP2C19 – uczestniczy w mniejszym stopniu
• CYP3A4 – uczestniczy w mniejszym stopniu
• CYP2D6 – uczestniczy w mniejszym stopniu

⁵

Głównymi metabolitami rozuwastatyny są:

• Pochodne N-demetylowane – charakteryzują się około 50% niższą aktywnością w porównaniu do związku macierzystego
• Pochodne laktonowe – uważane są za nieaktywne klinicznie

⁶

Eliminacja

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% podanej dawki), zarówno w postaci dawki wchłoniętej, jak i niewchłoniętej. Pozostała część (około 10%) jest wydalana przez nerki, przy czym jedynie około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie ulega zwiększeniu przy stosowaniu większych dawek leku.⁷

Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Istotną rolę w procesie wychwytu rozuwastatyny przez komórki wątroby, a tym samym w procesie eliminacji leku, odgrywa transporter błonowy OATP-C, obecny w błonie komórek wątroby.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę leku. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co umożliwia przewidywalność działania terapeutycznego.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny nie wykazały klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce leku zależnych od wieku i płci pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na rozuwastatynę jest podobna lub nawet mniejsza niż ta obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.¹⁰

Wpływ rasy

Przynależność rasowa pacjentów może istotnie wpływać na farmakokinetykę rozuwastatyny. Badania wykazały:

• U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy białej
• U pacjentów pochodzących z Indii obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy białej
• Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny pomiędzy pacjentami rasy białej i czarnej

¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia ich nasilenia:

• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

¹²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny jest zróżnicowany w zależności od stopnia ich nasilenia ocenianego w skali Child-Pugh:

• U pacjentów z wynikiem ≤7 punktów w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z wynikiem 8-9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów
• Brak danych dotyczących pacjentów z wynikiem >9 punktów w skali Child-Pugh

¹³

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Na farmakokinetykę rozuwastatyny znaczący wpływ mają polimorfizmy genetyczne dotyczące białek transportujących. Rozmieszczenie i ekspozycja na rozuwastatynę, podobnie jak na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, związane są głównie z aktywnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP.¹⁴

U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na rozuwastatynę:

• Polimorfizm SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC – zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 (BCRP) c.421AA – zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

¹⁵

Należy zaznaczyć, że w rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się genotypowania w kierunku tych polimorfizmów. Jednak u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy, zalecane jest stosowanie mniejszych dawek rozuwastatyny w celu zapobiegania potencjalnym działaniom niepożądanym związanym ze zwiększoną ekspozycją na lek.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) w populacji dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat, obejmujące łącznie 214 pacjentów. Wyniki tych badań wykazały, że:

• Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych
• Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do zastosowanej dawki leku
• Ekspozycja na rozuwastatynę pozostawała przewidywalna w odniesieniu do czasu trwania leczenia w okresie 2-letnim

¹⁷