Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, co jest istotne z punktu widzenia mechanizmu działania leków obniżających stężenie cholesterolu.¹

Podstawowy mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do usprawnienia procesów wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL. Ponadto, rozuwastatyna hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji skutkuje zmniejszeniem całkowitej ilości LDL i VLDL w krwiobiegu.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując korzystne zmiany w stężeniach poszczególnych frakcji lipidowych. W wyniku terapii rozuwastatyną obserwuje się:³

• zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (frakcja lipoproteiny o niskiej gęstości)
• zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia triglicerydów
• zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu (frakcja lipoproteiny o wysokiej gęstości)
• zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• zmniejszenie stężenia frakcji nie-HDL-C
• zmniejszenie stężenia VLDL-C i VLDL-TG
• zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo, rozuwastatyna korzystnie wpływa na zmniejszenie wskaźników miażdżycorodnych: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co jest istotnym wskaźnikiem skuteczności terapii hipolipemizującej.⁴

Odpowiedź na zastosowaną dawkę

Efektywność działania rozuwastatyny jest zależna od zastosowanej dawki, co potwierdzają badania kliniczne u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia uśrednione zmiany procentowe w stężeniach poszczególnych frakcji lipidowych w zależności od zastosowanej dawki rozuwastatyny:⁵

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny jest obserwowane już po tygodniu od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni stosowania leku. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się podczas dalszej terapii.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w populacji ogólnej

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność kliniczną w leczeniu dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, zarówno z towarzyszącą hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Efektywność terapii jest niezależna od rasy, płci i wieku pacjentów, a także od występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca.⁷

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy oraz osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%, a stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l (cel terapeutyczny według zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 9

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji badanej stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona z innymi lekami hipolipemizującymi

Z badań klinicznych obejmujących ograniczoną liczbę pacjentów wynika, że jednoczasowe stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność redukcji stężenia triglicerydów, natomiast łączne podawanie z niacyną prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C.¹¹

Badanie METEOR – wpływ na miażdżycę podkliniczną

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), obejmującym 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ale z podkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych – CIMT), oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy. Pacjenci otrzymywali 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 12

Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)] w przypadku placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p13

Należy jednak zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badanie JUPITER – wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas trwania badania wyniósł 2 lata. W grupie stosującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).¹⁶

Dodatkowo, analiza post-hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) wykazała znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).¹⁷

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁸

• ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:¹⁹

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo)
• ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, oceniano skuteczność leku u pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnikami badania były dzieci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki).²⁰

Pacjentom podawano 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera było odpowiednio: 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²¹

Wyniki badania wykazały skuteczność rozuwastatyny w redukcji stężenia cholesterolu LDL. Po 12 tygodniach leczenia stężenie LDL-C zmniejszyło się o:²²

• 38,3% w grupie otrzymującej 5 mg rozuwastatyny
• 44,6% w grupie otrzymującej 10 mg rozuwastatyny
• 50,0% w grupie otrzymującej 20 mg rozuwastatyny
• 0,7% w grupie otrzymującej placebo

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²³

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁴

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym polegającym na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera), wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) można było zwiększyć dawkę maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 25

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło:<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 26

• -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie od 6 do <10 lat
• -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie od 10 do <14 lat
• -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl) w grupie od 14 do <18 lat

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany każdej z tych zmiennych prowadziły w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁷

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁸

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży została oceniona w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Badanie objęło 14 pacjentów (w wieku od 6 do 17 lat), którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.²⁹

Badanie składało się z kilku faz:³⁰

• 4-tygodniowej czynnej fazy wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazy cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo
• 12-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³¹

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³²

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³³

U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg, odnotowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁴

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁵

W dodatkowym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, obejmującym 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano procentowe zmniejszenia względem wartości wyjściowych:³⁶

• stężenia LDL-C (21,0%)
• cholesterolu całkowitego (19,2%)
• cholesterolu nie-HDL (21,0%)

Uzyskane wyniki były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁷

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁸