Właściwości farmakokinetyczne
Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva 20 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) oraz kwasu acetylosalicylowego (ASA). Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennymi parametrami farmakokinetycznymi, które zostaną szczegółowo omówione w poniższych sekcjach.¹

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach od podania doustnego. Całkowita biodostępność tej substancji jest stosunkowo niska i wynosi około 20%. Wynika to z faktu, że rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz eliminacji cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Substancja ta charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami.²

Kwas acetylosalicylowy po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany w części proksymalnej jelita cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga znacznie szybciej niż rozuwastatyna, bo już po 0,5-2 godzinach od podania. Należy jednak zaznaczyć, że w trakcie wchłaniania znaczna część dawki ulega hydrolizie w ścianie żołądka. Objętość dystrybucji ASA wynosi około 0,20 l/kg masy ciała. Pierwszy produkt konwersji powstający z ASA, kwas salicylowy o działaniu przeciwzapalnym, wiąże się z białkami osocza (głównie albuminami) w około 90%. Warto podkreślić, że kwas salicylowy ulega powolnej dyfuzji do mazi stawowej i płynu stawowego, a także przenika przez łożysko i przechodzi do mleka matki.³

Warto nadmienić, że spożywanie pokarmu może zmniejszać szybkość wchłaniania kwasu acetylosalicylowego, ale nie wpływa na całkowity stopień jego wchłaniania.⁴

Metabolizm

Rozuwastatyna metabolizowana jest w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że jest ona słabym substratem dla metabolizmu przy udziale cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu biorą w nim udział również izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-demetylowe i laktonowe. Warto zaznaczyć, że metabolit N-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, natomiast metabolit w postaci laktonu uznawany jest za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA.⁵

Kwas acetylosalicylowy jest przekształcany głównie w kwas salicylowy w procesie hydrolizy. Okres półtrwania ASA jest stosunkowo krótki i wynosi około 15-20 minut. Kwas salicylowy ulega dalszym przemianom – jest przekształcany w glicynę i koniugaty kwasu glukuronowego, a także w śladowe ilości kwasu gentyzynowego. Warto zwrócić uwagę, że w przypadku stosowania większych dawek terapeutycznych potencjał metaboliczny kwasu salicylowego zostaje przekroczony, a farmakokinetyka staje się nieliniowa. Skutkuje to wydłużeniem pozornego okresu półtrwania w fazie eliminacji kwasu salicylowego z kilku godzin do około 24 godzin.⁶

Eliminacja

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej – dotyczy to zarówno wchłoniętej, jak i niewchłoniętej substancji czynnej. Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% rozuwastatyny wydalane jest w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się po zastosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego rozuwastatyny wynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%). Istotną rolę w eliminacji rozuwastatyny odgrywa wychwyt wątrobowy, który odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C.⁷

Kwas acetylosalicylowy (a dokładniej kwas salicylowy, który powstaje w wyniku metabolizmu ASA) wydalany jest głównie przez nerki. Wchłanianie zwrotne kwasu salicylowego w kanalikach nerkowych jest zależne od pH moczu. W przypadku alkalizacji moczu odsetek niezmienionego kwasu salicylowego w wydalanym moczu może znacząco wzrosnąć – z około 10% przy normalnym pH do około 80% przy podwyższonym pH.⁸

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce tej substancji. Co istotne, parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.⁹

W przeciwieństwie do rozuwastatyny, kwas acetylosalicylowy charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką przy stosowaniu większych dawek terapeutycznych. Jest to związane z przekroczeniem potencjału metabolicznego kwasu salicylowego, co prowadzi do znacznego wydłużenia okresu półtrwania.¹⁰

Wpływ polimorfizmów genetycznych na farmakokinetykę

Dystrybucja rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, obejmuje białka transportujące OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) i/lub ABCG2 (kodującego BCRP) istnieje zwiększone ryzyko ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Należy zaznaczyć, że specyficzne genotypowanie nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, jednak u pacjentów ze stwierdzonymi polimorfizmami tego typu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Na podstawie badań klinicznych nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u osób dorosłych. Co ciekawe, farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną okazała się podobna do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych ochotników.¹²

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały znaczące różnice w ekspozycji na rozuwastatynę zależne od pochodzenia etnicznego. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmₐₓ rozuwastatyny w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Nieco mniejsze, ale również istotne różnice zaobserwowano u ras azjatyckich i hinduskich, u których mediany wartości AUC i Cmₐₓ były zwiększone około 1,3-krotnie. Warto podkreślić, że badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacjach kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic.¹³

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia wykazały, że łagodne lub umiarkowane choroby nerek nie mają istotnego wpływu na stężenie rozuwastatyny ani jej metabolitu N-demetylowego w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaobserwowano istotne zmiany farmakokinetyczne – 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Dodatkowo, u pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia nie wykazały zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem 7 lub niższym w skali Childa-Pugha. Natomiast u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością wątroby (punktacja 8 i 9 w skali Childa-Pugha) stwierdzono zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej co najmniej 2-krotnie w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją. Warto podkreślić, że brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 w skali Childa-Pugha.¹⁵