Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę oraz kwas acetylosalicylowy (ASA), które wchodzą w liczne interakcje z innymi lekami. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania preparatu u pacjentów poddanych terapii skojarzonej.¹

Interakcje dotyczące rozuwastatyny

Inhibitory białek transportujących mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę rozuwastatyny. Rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych OATP1B1 (transporter wychwytu wątrobowego) oraz BCRP (transporter pompy lekowej). Jednoczesne stosowanie inhibitorów tych białek zwiększa stężenie rozuwastatyny w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem miopatii.²

Cyklosporyna – jednoczesne stosowanie z rozuwastatyną powoduje 7-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną. Należy zauważyć, że interakcja ta nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteazy – mogą silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę, choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego zawierającego atazanawir (300 mg) z rytonawirem (100 mg) wiązało się z 3-krotnym zwiększeniem wartości AUC i 7-krotnym zwiększeniem Cmax rozuwastatyny. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy starannie rozważyć modyfikację dawki rozuwastatyny.⁴

Leki zmniejszające stężenie lipidów (fibraty) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. Choć nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej z fenofibratem, może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie statyn z gemfibrozylem, fenofibratem, innymi fibratami oraz niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach ≥1 g/dobę zwiększa ryzyko miopatii.⁵

Ezetymib – jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Należy jednak pamiętać, że nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, która może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.⁶

Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Efekt ten był mniejszy, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po rozuwastatynie.⁷

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Interakcja ta może być związana ze zwiększeniem perystaltyki jelit wywołanym przez erytromycynę.⁸

Enzymy cytochromu P450 – rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450, a enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) oraz ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).⁹

Antagoniści witaminy K – rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować wzrost wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może natomiast obniżać wartość INR. W takich sytuacjach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR.¹⁰

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu o 26% i norgestrelu o 34%. Te podwyższone stężenia w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i HTZ, ale można spodziewać się podobnego efektu.¹¹

Digoksyna – na podstawie specyficznych badań interakcji nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji z digoksyną.¹²

Kwas fusydowy – jednoczesne stosowanie statyn, w tym rozuwastatyny, z kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Jeżeli leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym jest konieczne, należy przerwać podawanie rozuwastatyny na okres terapii kwasem fusydowym.¹³

Interakcje dotyczące kwasu acetylosalicylowego (ASA)

Inhibitory agregacji płytek krwi – stosowanie kilku inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak ASA, NLPZ, tiklopidyna, klopidogrel, tirofiban, eptyfibatyd, zwiększa ryzyko krwawienia. Podobnie działa ich skojarzenie z heparyną i jej pochodnymi (hirudyna, fondaparynuks), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i trombolitycznymi. U pacjentów poddanych takiemu leczeniu należy regularnie kontrolować parametry hemostazy.¹⁴

Metotreksat w dawkach >15 mg/tydzień – skojarzone stosowanie metotreksatu z ASA zwiększa toksyczność hematologiczną metotreksatu z powodu zmniejszenia jego klirensu nerkowego przez ASA. Dlatego jednoczesne stosowanie metotreksatu w dawkach przekraczających 15 mg/tydzień z produktem Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva jest przeciwwskazane.¹⁶

Kwas walproinowy – zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związane z wypieraniem kwasu walproinowego z połączeń z białkami osocza przez salicylany.¹⁷

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego wskutek synergistycznego działania z ASA.¹⁸

Leki przeciwcukrzycowe – ASA może zwiększać działanie hipoglikemizujące tych leków.¹⁹

Leki moczopędne – istnieje ryzyko ostrej niewydolności nerek wskutek zmniejszenia przesączania kłębuszkowego spowodowanego zmniejszeniem syntezy prostaglandyn w nerkach przy jednoczesnym stosowaniu z ASA. Należy nawodnić pacjenta i kontrolować czynność nerek na początku leczenia. Ponadto ASA może osłabiać działanie antagonistów aldosteronu (spironolakton, kanrenonian potasu) i diuretyków pętlowych (np. furosemid).²⁰

Glikokortykosteroidy podawane ogólnie – jednoczesne stosowanie steroidów (z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona) z ASA zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.²¹

Metotreksat w dawkach niższych niż 15 mg/tydzień – przy jednoczesnym stosowaniu z ASA zwiększa się toksyczność hematologiczna metotreksatu. W pierwszych tygodniach terapii skojarzonej należy co tydzień kontrolować morfologię krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku.²²

Heparyna w dawce leczniczej lub u osób w podeszłym wieku – zwiększa ryzyko krwawienia. Jeśli oba leki podaje się jednocześnie, należy dokładnie kontrolować INR, aPTT i/lub czas krwawienia.²³

NLPZ – jednoczesne stosowanie z ASA zwiększa ryzyko krwawienia i uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz wydłuża czas krwawienia.²⁴

Ibuprofen – dane eksperymentalne sugerują, że ibuprofen może hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, gdy jest podawany jednocześnie. Uważa się jednak, że sporadyczne stosowanie ibuprofenu najprawdopodobniej nie ma istotnego klinicznie wpływu na działanie ASA.²⁵

Interakcje z alkoholem

Alkohol etylowy (etanol) wchodzi w istotne interakcje z kwasem acetylosalicylowym. Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie produktu zawierającego ASA prowadzi do dodatkowego uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz dalszego wydłużenia czasu krwawienia.²⁶

Mechanizm tej interakcji polega na:

• Synergistycznym działaniu drażniącym na błonę śluzową przewodu pokarmowego, co zwiększa ryzyko wystąpienia owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego
• Nasileniu działania antyagregacyjnego ASA, co prowadzi do wydłużenia czasu krwawienia
• Zwiększeniu ryzyka uszkodzenia wątroby, szczególnie przy regularnym spożywaniu alkoholu

Pacjenci stosujący Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva powinni być szczególnie poinformowani o ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu. Zaleca się całkowite unikanie alkoholu lub znaczne ograniczenie jego spożycia podczas terapii tym lekiem.

Tabela interakcji produktu Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva

Zasady modyfikacji dawki rozuwastatyny przy interakcjach

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawkowanie według następujących zasad:²⁷

1. Jeśli spodziewany jest około 2-krotny lub większy wzrost ekspozycji (AUC) na rozuwastatynę, należy rozpocząć leczenie od dawki 5 mg rozuwastatyny podawanej raz na dobę.
2. Maksymalną dobową dawkę rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja najprawdopodobniej nie przekraczała dawki 40 mg na dobę rozuwastatyny przyjmowanej bez leków wchodzących z nią w interakcje.
3. Na przykład:
   • Dawka 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost) daje ekspozycję odpowiadającą około 38 mg rozuwastatyny w monoterapii
   • Dawka 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru z rytonawirem (3,1-krotny wzrost) daje ekspozycję odpowiadającą około 31 mg rozuwastatyny w monoterapii

Konsultacja z lekarzem prowadzącym jest niezbędna przed rozpoczęciem stosowania jakichkolwiek dodatkowych leków u pacjentów przyjmujących Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva, szczególnie tych wymienionych w powyższej tabeli interakcji.