Właściwości farmakokinetyczne
Rosutrox 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna to substancja czynna o dobrze scharakteryzowanych właściwościach farmakokinetycznych, które obejmują jej wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych procesów z uwzględnieniem różnic w specjalnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność substancji jest stosunkowo niska i wynosi około 20%, co wskazuje na znaczący efekt pierwszego przejścia. ¹

Dystrybucja

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce działania leku poprzez syntezę cholesterolu i usuwanie LDL-C. Objętość dystrybucji wynosi około 134 l, co świadczy o rozległej dystrybucji tkankowej. Lek w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, osiągając poziom wiązania około 90%. ²

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu, obejmującym około 10% podanej dawki. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że lek wykazuje niewielkie powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie jest CYP 2C9, a w mniejszym stopniu uczestniczą izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. ³

W wyniku metabolizmu powstają dwa główne rodzaje metabolitów:

• N-demetylowane pochodne – charakteryzują się aktywnością biologiczną zmniejszoną o około 50% w porównaniu do substancji macierzystej
• Laktonowe pochodne – uważane za nieaktywne klinicznie

Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu w syntezie cholesterolu. ⁴

Eliminacja

Większość podanej dawki rozuwastatyny (około 90%) jest wydalana w postaci niezmienionej z kałem, co obejmuje zarówno frakcję wchłoniętą, jak i niewchłoniętą. Pozostałe 10% podlega eliminacji przez nerki, przy czym około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. ⁵

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy zwiększeniu dawki leku. Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). ⁶

Istotną rolę w eliminacji rozuwastatyny odgrywa wychwyt leku przez komórki wątroby za pośrednictwem transportera OATP-C (Organic Anion Transporting Polypeptide C), zlokalizowanego w błonie komórkowej hepatocytów. Jest to kluczowy mechanizm odpowiedzialny za wątrobową eliminację leku. ⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co wskazuje na farmakokinetykę liniową. Parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, co świadczy o braku kumulacji leku w organizmie i przewidywalnym profilu farmakokinetycznym. ⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną obserwowana ekspozycja na lek jest podobna lub mniejsza niż u dorosłych z dyslipidemią. ⁹

Wpływ rasy

Przynależność etniczna może istotnie wpływać na farmakokinetykę rozuwastatyny. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japonia, Chiny, Filipiny, Wietnam, Korea) stwierdzono około 2-krotnie większą ekspozycję na lek (AUC) w porównaniu z populacją kaukaską. Z kolei u pacjentów pochodzenia hinduskiego obserwuje się 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i maksymalnego stężenia leku (Cmax). ¹⁰

Dotychczas nie ustalono jednoznacznie, czy obserwowane różnice wynikają z czynników genetycznych czy środowiskowych. Porównanie farmakokinetyki pomiędzy populacją kaukaską a negroidalną nie wykazało istotnych klinicznie różnic. ¹¹

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia niewydolności:

• Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek – nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – obserwuje się 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w osoczu w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników
• Pacjenci dializowani – stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest około 50% większe niż u zdrowych ochotników

¹²

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny oceniono w oparciu o skalę Child-Pugh:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z 8-9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na lek w porównaniu z pacjentami mającymi mniejszą liczbę punktów
• Brak danych dotyczących pacjentów z powyżej 9 punktami w skali Child-Pugh

¹³

Polimorfizm genetyczny

Dystrybucja rozuwastatyny jest ściśle powiązana z czynnością białek transportujących OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi tych transporterów obserwuje się zwiększoną ekspozycję na lek:

• Polimorfizm SLCO1B1 c.521CC (gen kodujący OATP1B1) – zwiększona ekspozycja na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 c.421AA (gen kodujący BCRP) – zwiększona ekspozycja na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

W praktyce klinicznej rutynowo nie wykonuje się genotypowania w kierunku tych polimorfizmów, jednak u pacjentów z potwierdzonymi wariantami genetycznymi zaleca się stosowanie mniejszych dawek leku Rosutrox. ¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny w populacji pediatrycznej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• W pierwszym badaniu uczestniczyły dzieci i młodzież w wieku 10-17 lat
• W drugim badaniu brały udział dzieci i młodzież w wieku 6-17 lat

Łącznie analizowano dane od 214 pacjentów. Wyniki wykazały, że ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu przez okres 2-letni, co potwierdza stabilny profil farmakokinetyczny leku w tej grupie wiekowej. ¹⁵