Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to substancja o wielokierunkowym działaniu na profil lipidowy, wykazująca silne właściwości hipolipemizujące, szczególnie w zakresie obniżania frakcji LDL-cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu limitującego szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co intensyfikuje wychwytywanie i katabolizm LDL. Ponadto, rozuwastatyna hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w krążeniu.³

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjenta. Lek skutecznie zmniejsza stężenie podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo, rozuwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.⁴

Istotnym elementem działania leku jest również korzystny wpływ na kluczowe współczynniki aterogenne – rozuwastatyna zmniejsza wartości wskaźników LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co przekłada się na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem – efekt leczniczy osiągany jest już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% maksymalnej odpowiedzi pojawia się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie następuje zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się w czasie kontynuacji leczenia.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Istotną zaletą rozuwastatyny jest jej uniwersalna skuteczność u różnych grup pacjentów z zaburzeniami lipidowymi. Lek wykazuje wysoką efektywność u osób z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od czynników takich jak rasa, płeć, wiek czy współistniejące choroby, w tym cukrzyca.⁷

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W zakrojonym na szeroką skalę badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, stosując protokół wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe oraz przyczyniały się do osiągnięcia celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, stanowiące cel terapii według zaleceń EAS, osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (9

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniono odpowiedź 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W populacji ogólnej stężenie LDL-C uległo obniżeniu średnio o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skutkuje bardziej efektywnym obniżeniem stężenia triglicerydów, natomiast terapia skojarzona z kwasem nikotynowym prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C.¹¹

Badanie METEOR

Badanie METEOR (wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) przeprowadzono z udziałem 984 pacjentów w wieku 45-70 lat, charakteryzujących się niskim ryzykiem choroby wieńcowej (definiowanym jako <10% w skali Framingham w okresie 10 lat) i średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl). U uczestników stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych (ocenianą za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej – CIMT). Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 12

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p13

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Warto również zaznaczyć, że ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR było małe, a populacja ta nie była reprezentatywna dla pacjentów, którym zaleca się stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg. Ta dawka powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów z wyjściowym współczynnikiem ryzyka >20% według skali Framingham) wykazała statystycznie istotne zmniejszenie (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie przyjmującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Nie zaobserwowano natomiast zmian w zakresie całkowitej śmiertelności w tej grupie pacjentów (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>16}

Kolejna analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka ≥5% według skali SCORE (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) również wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy braku istotnych zmian w całkowitej śmiertelności (p=0,076).¹⁷

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2% otrzymujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były:¹⁸

• Ból mięśni – 0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo
• Ból brzucha – 0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo
• Wysypka – 0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo

Do najczęściej występujących działań niepożądanych, odnotowywanych z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo, należały:¹⁹

• Infekcje układu moczowego – 8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo
• Zapalenia nosogardła – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo
• Ból pleców – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo
• Ból mięśni – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo

Rozuwastatyna w populacji pediatrycznej

Badania u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniono w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, u dziewcząt co najmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z 12-tygodniowej fazy kontrolowanej placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) oraz następującej po niej 40-tygodniowej fazy otwartej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt), w której stosowano zwiększanie dawki rozuwastatyny.²⁰

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a rozkład stadiów rozwojowych według skali Tannera był następujący: 17% w stadium II, 18% w stadium III, 40% w stadium IV i 25% w stadium V.²¹

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna powodowała istotne obniżenie stężenia cholesterolu LDL zależne od dawki: o 38,3%, 44,6% i 50,0% odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. Na zakończenie 40-tygodniowej fazy otwartej, w której stopniowo zwiększano dawkę do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²²

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu terapii na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²³

Długoterminową ocenę bezpieczeństwa i skuteczności przeprowadzono w 2-letnim otwartym badaniu klinicznym ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej, które objęło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dopuszczalne było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 24

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło:<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 25

• -43% w grupie wiekowej od 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie wiekowej od 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie wiekowej od 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5, 10 oraz 20 mg prowadziło również do statystycznie istotnych zmian względem wartości wyjściowych następujących parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres leczenia.²⁶

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁷

Badania u dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Rozuwastatynę zbadano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia (cross-over), w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało:²⁸

1. 4-tygodniową aktywną fazę wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
2. Fazę cross-over obejmującą 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzony lub następujący po 6-tygodniowym okresie podawania placebo
3. 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy w momencie włączenia do badania byli już leczeni ezetymibem lub poddawani aferezie, kontynuowali te terapie przez cały okres badania.²⁹

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo. Odnotowano również statystycznie istotne obniżenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024). Dodatkowo stwierdzono redukcję stężeń TG oraz wartości współczynników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1.³⁰

Efekt terapeutyczny utrzymywał się w czasie – zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg było widoczne również po 12 tygodniach ciągłej terapii. U jednego pacjenta, któremu zwiększono dawkę do 40 mg, zaobserwowano po 6 tygodniach dalsze obniżenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%).³¹

W ramach wydłużonego, otwartego leczenia 9 pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³²

W grupie 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ocenianych w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych. Wyniki te były spójne z uzyskanymi we wcześniejszym badaniu u dzieci i młodzieży z tą samą chorobą.³³

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁴