Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Rozuwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jej działanie terapeutyczne oraz potencjalne interakcje z innymi lekami.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dostaje się do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu oraz usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w tkankach. Rozuwastatyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami, który wynosi około 90%.³

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu, zaledwie w około 10%. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna wykazuje małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, natomiast w mniejszym stopniu biorą w nim udział izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są N-demetylowane i laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane charakteryzują się aktywnością biologiczną o około 50% mniejszą w porównaniu do związku macierzystego, natomiast metabolity w postaci laktonów są uważane za klinicznie nieaktywne. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, co stanowi podstawę jej działania terapeutycznego w obniżaniu stężenia cholesterolu.⁵

Eliminacja

Eliminacja rozuwastatyny zachodzi głównie z kałem – około 90% leku jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część rozuwastatyny jest wydalana z moczem, przy czym około 5% leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się w przypadku podawania większych dawek leku.⁶

Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (ze współczynnikiem odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pośrednictwem białka transportującego OATP-C (transportera anionów organicznych), które znajduje się w błonie komórkowej hepatocytów. Jest to kluczowy mechanizm w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁷

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co potwierdza brak zjawiska kumulacji lub indukcji metabolicznej.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Na podstawie przeprowadzonych badań nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku wyłącznie na podstawie wieku czy płci pacjenta dorosłego.⁹

Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią, co może wynikać z różnic w metabolizmie leku u pacjentów pediatrycznych.¹⁰

Różnice rasowe

Istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny zaobserwowano w zależności od pochodzenia etnicznego. U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską.¹¹

U Hindusów zaobserwowano 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i maksymalnego stężenia leku (Cmax). Nie określono jednoznacznie, czy te różnice wynikają z czynników środowiskowych czy genetycznych.¹²

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny.¹³

Niewydolność nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny został dokładnie zbadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu.¹⁴

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaobserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15

U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było mniej więcej o 50% większe niż u zdrowych ochotników, co również wymaga uwzględnienia przy ustalaniu dawkowania.¹⁶

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, klasyfikowanymi według skali Child-Pugh, stopień wpływu na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od nasilenia niewydolności wątroby:

• U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę¹⁷
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (8-9 punktów w skali Child-Pugh) stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na lek w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh¹⁸
• Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z bardzo ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh)¹⁹

Polimorfizm genetyczny

Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest ściśle związana z funkcją białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi genów kodujących te białka – SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) oraz ABCG2 (kodującego BCRP) – istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia podwyższonej ekspozycji na rozuwastatynę.²⁰

Szczególnie istotne znaczenie mają następujące polimorfizmy:

• SLCO1B1 c.521CC – wiąże się ze zwiększoną ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT²¹
• ABCG2 c.421AA – wiąże się ze zwiększoną ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC²²

W rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się genotypowania w kierunku tych polimorfizmów, jednak u pacjentów, u których zidentyfikowano takie warianty genetyczne, zaleca się stosowanie mniejszej dawki leku Rosutrox w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.²³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat lub 6-17 lat, obejmujące łącznie 214 pacjentów. Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na działanie rozuwastatyny u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych.²⁴

Dodatkowo zaobserwowano, że ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co potwierdza stabilność parametrów farmakokinetycznych leku w tej grupie wiekowej podczas długotrwałego stosowania.²⁵