Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), oznaczonej kodem ATC: C10A A07. Jest to substancja o wysokiej selektywności działania, ukierunkowana na kluczowy enzym szlaku biosyntezy cholesterolu. Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na wybiórczym i kompetycyjnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do istotnych zmian w profilu lipidowym pacjentów.¹

Pierwotny mechanizm działania

Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, będącej głównym narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Jej działanie polega na zwiększeniu ilości receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątroby, co znacząco ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Jednocześnie rozuwastatyna hamuje syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w organizmie.²

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjentów. Powoduje istotne zmniejszenie stężenia podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Ponadto, lek zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. Korzystne zmiany parametrów lipidowych obejmują również obniżenie współczynników aterogennych: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Reakcja na dawkę

Wpływ rozuwastatyny na parametry lipidowe wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co zostało szczegółowo udokumentowane w badaniach klinicznych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę parametrów lipidowych w procentach w odniesieniu do wartości początkowych:

Istotną cechą działania rozuwastatyny jest szybki początek efektu terapeutycznego. Działanie lecznicze jest osiągane już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie obserwowana jest zazwyczaj po 4 tygodniach stosowania leku i utrzymuje się w trakcie dalszej terapii.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów z zaburzeniami lipidowymi. Jest skuteczna u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku oraz współistniejących chorób, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁵

Wyniki badań klinicznych w hipercholesterolemii

Badania kliniczne fazy III dostarczyły mocnych dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. W tych badaniach około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (6

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano dawki od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki korzystnie wpływały na profil lipidowy oraz osiągnięcie przez pacjentów celu terapeutycznego. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono istotne zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Co ważne, stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, będące celem terapii według zaleceń EAS, osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (7

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

Efektywność rozuwastatyny oceniano również u pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią – szczególnie ciężką postacią zaburzeń lipidowych. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki, 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią stosowało rozuwastatynę w dawkach od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁸

Terapie skojarzone

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie trójglicerydów, natomiast stosowanie jej w połączeniu z kwasem nikotynowym prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C. Takie terapie skojarzone mogą być rozważane w przypadku pacjentów wymagających kompleksowej interwencji w zakresie profilu lipidowego.⁹

Badania nad miażdżycą naczyń

Badanie METEOR

Badanie METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z udziałem 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (definiowanym jako <10% w skali Framingham przez okres 10 lat), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 10

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT (Carotid Intima Media Thickness – grubość ściany tętnicy szyjnej) mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001) dla placebo.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p11

Należy jednak podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto, ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe i nie była to reprezentatywna grupa do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹²

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników – mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Badanie to miało istotne znaczenie dla oceny skuteczności rozuwastatyny w prewencji pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych.¹³

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą kontrolną.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p14

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w analizie „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów) z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20%. W tej grupie wykazano statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8, natomiast całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>15}

Dodatkowo, analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali SCORE ≥ 5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) również wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy niezmienionej całkowitej śmiertelności (p=0,076).¹⁶

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością większą lub zbliżoną do placebo, były:

• infekcje układu moczowego (8,7% rozuwastatyna vs 8,6% placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% rozuwastatyna vs 7,2% placebo)
• ból pleców (7,6% rozuwastatyna vs 6,9% placebo)
• ból mięśni (7,6% rozuwastatyna vs 6,6% placebo)

Powyższe dane wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa rozuwastatyny nawet w długotrwałym stosowaniu.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną została oceniona w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu, a następnie w fazie otwartej. W badaniu uczestniczyło 176 pacjentów w wieku 10-17 lat (97 chłopców i 79 dziewcząt) w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera. Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg albo placebo przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę przez kolejne 40 tygodni.¹⁸

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a odpowiednio 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera. W fazie kontrolowanej placebo obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL po zastosowaniu rozuwastatyny, wynoszące 38,3%, 44,6% i 50,0% dla dawek odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% dla placebo.¹⁹

W fazie otwartej badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny stężenia cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Co istotne, po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.²⁰

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego z możliwością zwiększania dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 21

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło:

• -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie 6 do <10 lat
• -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie 10 do <14 lat
• -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl) w grupie 14 do <18 lat

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5, 10 oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych dla szeregu drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany te prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata terapii.<sup data-drug="Rosutrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 22

Podobnie jak w poprzednim badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.²³

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Rozuwastatyna została poddana ocenie również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over), przeprowadzonym u 14 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało kilka faz:

• 4-tygodniową fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• fazę cross-over składającą się z 6-tygodniowych okresów leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg lub placebo, w układzie naprzemiennym
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.²⁴

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, w porównaniu z placebo, zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C wynoszące 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Ponadto nastąpiła redukcja stężenia trójglicerydów oraz współczynników aterogennych: LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1.²⁵

Korzystny efekt terapeutyczny utrzymywał się w czasie – zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. W jednym przypadku, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego cholesterolu (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.²⁶

Długoterminowa skuteczność leczenia została potwierdzona w rozszerzonym, otwartym badaniu u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni. W tym przypadku redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.²⁷

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano podobne efekty. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg stwierdzono procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych, co było spójne z wynikami wcześniejszego badania u dzieci i młodzieży z tą samą jednostką chorobową.²⁸

Warto podkreślić, że Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.²⁹