Właściwości farmakokinetyczne
Ropimol 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne ropiwakainy

Ropiwakaina, substancja czynna preparatu Ropimol (2 mg/ml, roztwór do infuzji), jest związkiem dostępnym jako czysty S-(-)-enancjomer, posiadającym centrum chiralności. Charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością w tłuszczach, co determinuje jej dystrybucję w organizmie. Metabolity ropiwakainy, mimo że wykazują działanie miejscowo znieczulające, cechują się relatywnie słabszą siłą działania i krótszym czasem oddziaływania w porównaniu do związku macierzystego¹.

Stężenie i wchłanianie

Stężenie osoczowe ropiwakainy wykazuje zależność od zastosowanej dawki, drogi podania oraz unaczynienia miejsca aplikacji. Lek charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że stężenie maksymalne jest proporcjonalne do podanej dawki².

W przypadku podania zewnątrzoponowego, ropiwakaina wykazuje całkowite dwufazowe wchłanianie z okresem półtrwania przebiegającym w dwóch fazach – od 14 minut do 4 godzin u dorosłych pacjentów. Powolne wchłanianie stanowi czynnik zmniejszający tempo eliminacji ropiwakainy, co tłumaczy dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu zewnątrzoponowym w porównaniu do podania donaczyniowego³.

Parametry farmakokinetyczne

Ropiwakaina charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi:⁴

• Średni całkowity klirens osoczowy: 440 ml/min
• Klirens nerkowy: 1 ml/min
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 47 litrów
• Okres półtrwania w fazie końcowej po podaniu dożylnym: 1,8 godziny
• Wskaźnik pośredniego usuwania z wątroby: około 0,4
• Wiązanie z białkami: głównie z kwaśną α1-glikoproteiną
• Niezwiązana frakcja w osoczu: około 6%

Stężenie osoczowe i wiązanie z białkami

W trakcie ciągłego wlewu do przestrzeni zewnątrzoponowej lub z dostępu pomiędzy mięśniami pochyłymi obserwuje się wzrost całkowitego stężenia osoczowego ropiwakainy. Fenomen ten jest związany z pooperacyjnym zwiększeniem stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny. Istotnym jest, że wahania stężenia niezwiązanej (farmakologicznie aktywnej) frakcji są znacznie mniejsze niż całkowitego stężenia osoczowego⁵.

Metabolizm wątrobowy ropiwakainy ma charakter umiarkowany do niskiego. Poziom eliminacji wątrobowej zależy od stężenia frakcji niezwiązanej z białkami osocza. Wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny po zabiegu zmniejsza frakcję niezwiązaną ropiwakainy ze względu na zwiększone wiązanie z białkami. Prowadzi to do obniżenia całkowitego klirensu leku i w konsekwencji do wzrostu całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu, co zaobserwowano zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów⁶. Należy podkreślić, że za farmakodynamikę i potencjalną toksyczność leku odpowiada poziom niezwiązanej ropiwakainy⁷.

Przenikanie przez łożysko

Ropiwakaina łatwo przenika przez łożysko, szybko osiągając równowagę stężenia niezwiązanej frakcji między osoczem matki a płodu. Ze względu na mniejszy stopień wiązania z białkami osocza u płodu w porównaniu z matką, całkowite stężenie osoczowe jest niższe u płodu niż u matki⁸.

Metabolizm i wydalanie

Ropiwakaina podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez hydroksylowanie związków aromatycznych. Po podaniu dożylnym około 86% dawki jest wydalane z moczem, z czego tylko około 1% stanowi substancja czynna w niezmienionej postaci⁹.

Głównym metabolitem jest 3-hydroksyropiwakaina, której 37% wydalane jest z moczem, głównie w formie sprzężonej. Wydalanie z moczem pozostałych metabolitów – 4-hydroksyropiwakainy, N-odalkilowanego metabolitu oraz 4-hydroksy-odalkilowanego – wynosi od 1 do 3% każdy. Zarówno sprzężona, jak i niesprzężona 3-hydroksyropiwakaina występuje w osoczu jedynie w śladowych stężeniach¹⁰.

Podobny układ metabolitów obserwuje się u dzieci powyżej 1 roku życia. Nie wykazano in vivo racemizacji ropiwakainy¹¹.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Charakterystykę farmakokinetyki ropiwakainy u dzieci opracowano na podstawie analizy populacyjnej obejmującej 192 pacjentów pediatrycznych w wieku od 0 do 12 lat. Stwierdzono, że stężenie niezwiązanej ropiwakainy, klirens 3-hydroksyropiwakainy (PPX) oraz objętość dystrybucji zależą od trzech głównych czynników: masy ciała, wieku oraz dojrzałości metabolicznej wątroby. Za najważniejszy z tych czynników uznaje się masę ciała¹².

Dojrzewanie metaboliczne

Proces dojrzewania metabolicznego u dzieci przebiega następująco:¹³

• Dojrzałość metaboliczna dla klirensu wątrobowego ropiwakainy – osiągana w wieku 3 lat
• Dojrzałość dla syntezy 3-hydroksyropiwakainy – osiągana w wieku 1 roku
• Maksymalny poziom dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy – osiągany w wieku 2 lat

Objętość dystrybucji niezwiązanej 3-hydroksyropiwakainy zależy wyłącznie od masy ciała. Ze względu na dłuższy okres półtrwania i niższy klirens, 3-hydroksyropiwakaina może podlegać kumulacji po podaniu zewnątrzoponowym¹⁴. Klirens niezwiązanej ropiwakainy u dzieci w wieku 6 miesięcy osiąga wartości obserwowane u pacjentów dorosłych¹⁵.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci

^a Średnia masa ciała w zależności od wieku na podstawie danych WHO
^b Klirens niezwiązanej ropiwakainy
^c Objętość dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy
^d Całkowity klirens ropiwakainy
^e Okres półtrwania ropiwakainy
^f Okres półtrwania PPX

Różnice farmakokinetyczne zależnie od wieku

U noworodków obserwuje się wyższe średnie maksymalne stężenie formy niezwiązanej w osoczu (Cumax) po pojedynczej blokadzie krzyżowej, przy czym czas potrzebny do osiągnięcia tego stężenia skraca się wraz z wiekiem¹⁶.

Symulowane średnie maksymalne stężenie formy niezwiązanej w osoczu po 72-godzinnej infuzji zewnątrzoponowej w zalecanych dawkach jest wyższe u noworodków w porównaniu do niemowląt i dzieci¹⁷.

Dawkowanie a stężenie w zależności od wieku

Analizy symulacyjne sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy i PPX, oparte na parametrach PK i ocenie zmienności w analizie populacyjnej, wskazują na następujące zależności:¹⁸

1. Dla pojedynczej blokady krzyżowej:
   • Rekomendowana dawka w młodszej grupie wiekowej musi wzrosnąć o współczynnik 2,7 aby osiągnąć poziom toksyczności systemowej (przy przedziale ufności 90%)
   • Rekomendowana dawka w grupie wiekowej 1-10 lat musi wzrosnąć o współczynnik 7,4 aby osiągnąć poziom toksyczności systemowej (przy przedziale ufności 90%)
2. Dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej:
   • Współczynnik wzrostu dla młodszej grupy wiekowej: 1,8
   • Współczynnik wzrostu dla grupy wiekowej 1-10 lat: 3,8

Farmakokinetyka przy blokadzie nerwów obwodowych

Wyniki symulacji sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy i PPX u niemowląt i dzieci w wieku 1-12 lat otrzymujących 3 mg/kg do jednorazowej blokady nerwów obwodowych (biodorowo-pachwinowych) wskazują, że:¹⁹

• Mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji osiągana jest po 0,8 godz.
• Stężenie to wynosi 0,0347 mg/ml, co stanowi jedną dziesiątą progu toksyczności (0,34 mg/ml)
• Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,074 mg/l, co stanowi jedną piątą progu toksyczności

W przypadku ciągłej blokady nerwów obwodowych (0,6 mg ropiwakainy/kg na 72 godz.) poprzedzonej jednorazową blokadą nerwów obwodowych 3 mg/kg:²⁰

• Mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji wynosi 0,053 mg/l
• Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,088 mg/l, co stanowi jedną czwartą progu toksyczności