Wprowadzenie do farmakokinetyki rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu, substancji czynnej produktu RIXACAM, charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Właściwości te zostały szczegółowo zbadane zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży, co pozwala na optymalizację schematów dawkowania w różnych populacjach pacjentów. Rywaroksaban jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa wykazuje przewidywalną farmakokinetykę, która jest podstawą jego skuteczności klinicznej w leczeniu i profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu kapsułki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem.²

Dla dawki 20 mg biodostępność po podaniu doustnym wynosi 66% w przypadku przyjmowania na czczo. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg po posiłku zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Z tego powodu RIXACAM w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.³

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest niemal liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku, rywaroksaban w dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazuje proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki.⁴

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. W przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego obserwowano zmniejszenie AUC i Cmax odpowiednio o 29% i 56% w porównaniu ze stałą postacią leku. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego względu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁵

Biodostępność różnych postaci leku

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) produktu RIXACAM 20 mg podawanego doustnie w postaci kapsułki, której zawartość wymieszano z przecierem jabłkowym, była porównywalna z produktem referencyjnym Xarelto 20 mg podawanym w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym. Wyniki te dotyczące biodostępności mogą być ekstrapolowane na mniejsze dawki rywaroksabanu, biorąc pod uwagę jego przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny.⁶

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawano w stałej postaci leku lub w postaci zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku, z typową porcją płynu, co zapewniało niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno w stałej postaci leku, jak i w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości ani stopnia wchłaniania między tymi dwoma postaciami leku.⁷

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym u dzieci, co uniemożliwia określenie bezwzględnej biodostępności rywaroksabanu w tej grupie wiekowej. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu razem z posiłkiem. Rywaroksaban 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.⁸

Dystrybucja

Dystrybucja u dorosłych

U pacjentów dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci nie są dostępne. Podobnie brak jest danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja u dorosłych

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe.¹¹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w procesach niezależnych od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (glikoproteiny P) oraz BCRP (ang. breast cancer resistance protein).¹²

Najważniejszym związkiem w ludzkim osoczu jest niezmieniony rywaroksaban – w krążeniu nie występują metabolity główne ani aktywne. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹³

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 5 do 9 godzin u młodych osób oraz 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁴

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu u dzieci nie są dostępne. Podobnie brak jest danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁵

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży, do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy mężczyznami i kobietami. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) klirensu całkowitego i nerkowego. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁸

Różnice w masie ciała

U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawki. U dzieci dawki rywaroksabanu są dostosowywane do masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.¹⁹

Różnice etniczne

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²⁰

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością przebiegającą z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany farmakokinetyki rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), prawie porównywalne do odpowiadającej zdrowej grupy kontrolnej.²¹

U pacjentów z marskością i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²²

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²³

Stosowanie produktu RIXACAM jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh. Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych stwierdzono korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, określoną na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- lub 1,6-krotnie.²⁵

Odpowiednio bardziej nasilone były także efekty farmakodynamiczne. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie PT był 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony.²⁶

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie ulegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu RIXACAM u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując produkt RIXACAM u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²⁷

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²) nie są dostępne.²⁸

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

Dorośli pacjenci z ŻŻG

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/l.²⁹

Dzieci i młodzież z ostrą ŻChZZ

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały podsumowane w tabeli poniżej.³⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).³¹

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT właściwszym był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.³²

Dzieci i młodzież w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.³³