Działania niepożądane
Rivaroxaban OLIMP 20 mg

Działania niepożądane Rivaroxaban OLIMP 20 mg

Rywaroksaban został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w licznych badaniach klinicznych fazy III, obejmujących łącznie 69 608 dorosłych pacjentów oraz 488 pacjentów pediatrycznych. Zgromadzone dane umożliwiają szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwzakrzepowego z uwzględnieniem specyfiki różnych wskazań terapeutycznych.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Krwawienia stanowią najczęściej raportowane działania niepożądane podczas terapii rywaroksabanem, co bezpośrednio wynika z jego mechanizmu działania jako antykoagulantu. Wśród nich dominują krwawienia z nosa (4,5%) oraz krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%).²

Częstość występowania powikłań krwotocznych różni się w zależności od wskazania klinicznego, dawkowania oraz czasu trwania terapii. W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych krwawienia obserwowano u 6,8% pacjentów, natomiast w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) odsetek ten wzrastał do 23%.³

Istotne czynniki ryzyka krwawień

Ryzyko krwawienia może być zwiększone w określonych populacjach pacjentów, szczególnie u osób z niekontrolowanym, ciężkim nadciśnieniem tętniczym lub stosujących jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę. U kobiet może występować nasilenie i/lub wydłużenie krwawień menstruacyjnych.⁴

Należy zwrócić uwagę, że w badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) oraz niedokrwistość.⁵

Objawy powikłań krwotocznych

Klinicznie istotne powikłania krwotoczne mogą manifestować się jako:

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia
• duszność
• wstrząs niewiadomego pochodzenia

W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości, mogą wystąpić objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.⁶

Raportowano również poważne powikłania wtórne do ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek spowodowana obniżoną perfuzją, a także nefropatię związaną z antykoagulantami.⁷

Systematyczny przegląd działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę działań niepożądanych rywaroksabanu sklasyfikowanych według układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z systemem MedDRA.⁸

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego)⁹

Niezbyt często: nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi), trombocytopenia¹⁰

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny¹¹

Rzadko: reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny¹²

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy, ból głowy¹³

Niezbyt często: krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie¹⁴

Zaburzenia oka

Często: krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy)¹⁵

Zaburzenia serca

Niezbyt często: tachykardia¹⁶

Zaburzenia naczyniowe

Często: niedociśnienie tętnicze, krwiak¹⁷

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: krwawienie z nosa, krwioplucie¹⁸

Bardzo rzadko: eozynofilowe zapalenie płuc¹⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty²⁰

Niezbyt często: suchość błony śluzowej jamy ustnej²¹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz²²

Niezbyt często: zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności GGT²³

Rzadko: żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT), cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby)²⁴

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny²⁵

Niezbyt często: pokrzywka²⁶

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS²⁷

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: ból kończyny²⁸

Niezbyt często: wylew krwi do stawu²⁹

Rzadko: krwawienie domięśniowe³⁰

Częstość nieznana: zespół ciasnoty przedziałów powięziowych wtórny do krwawienia³¹

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkowe), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi)³²

Częstość nieznana: niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek wtórna do krwawienia wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana z antykoagulantami³³

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: gorączka, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tym zmęczenie i astenia)³⁴

Niezbyt często: złe samopoczucie (w tym niemoc)³⁵

Rzadko: obrzęk miejscowy³⁶

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy³⁷

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często: krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie, wydzielina z rany³⁸

Niezbyt często: tętniak rzekomy³⁹

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Ocena bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na danych z badań klinicznych obejmujących 412 pacjentów pediatrycznych w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych, jednak zaobserwowano pewne różnice w częstości występowania niektórych działań niepożądanych.⁴⁰

U dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych zgłaszano:⁴¹

• ból głowy (bardzo często, 16,7%)
• gorączkę (bardzo często, 11,7%)
• krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%)
• wymioty (bardzo często, 10,7%)
• tachykardię (często, 1,5%)
• zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%)
• zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%)

Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane w tej grupie pacjentów miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego.⁴²

Tabela działań niepożądanych rywaroksabanu z uwzględnieniem częstości występowania

Postępowanie w przypadku przedawkowania i krwawienia

Przedawkowanie rywaroksabanu może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterepeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej.⁴³

Postępowanie w przypadku krwawienia

W razie wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban należy:⁴⁴

1. Opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, stosownie do sytuacji klinicznej.
2. Wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe, które może obejmować:
   • ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa)
   • hemostazę chirurgiczną z procedurami opanowania krwawienia
   • podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego
   • przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat czerwonych krwinek lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi

W przypadku, gdy pomimo powyższych środków nie uda się opanować krwawienia, należy rozważyć zastosowanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora czynnika Xa – andeksanetu alfa, który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu. Alternatywnie można podać specyficzne środki prokoagulacyjne, takie jak:⁴⁵

• koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC)
• koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC)
• rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa)

Należy zaznaczyć, że doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban jest ograniczone, szczególnie w populacji pediatrycznej.⁴⁶

Warto również pamiętać, że:

• Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu.
• Istnieją ograniczone doświadczenia ze stosowaniem kwasu traneksamowego i brak doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
• Brak doświadczeń potwierdzających korzyści ze stosowania desmopresyny u pacjentów leczonych rywaroksabanem.
• Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.

⁴⁷

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest kontynuowanie monitorowania jego bezpieczeństwa poprzez zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Wszelkie działania niepożądane należy zgłaszać do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.⁴⁸