Właściwości farmakodynamiczne

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa i jest klasyfikowany zgodnie z kodem ATC: B01AF01. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania, efektów farmakodynamicznych oraz danych klinicznych.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką selektywnością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa i wykazuje dobrą biodostępność po podaniu doustnym. Jego działanie opiera się na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrzpochodnej, jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W konsekwencji dochodzi do zahamowania wytwarzania trombiny oraz zapobiegania powstawaniu zakrzepów. Istotnym jest, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a także nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.²

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban ma charakter zależny od dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Przy oznaczeniach z wykorzystaniem odczynnika Neoplastin obserwuje się ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wartością PT (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Należy zaznaczyć, że zastosowanie innych odczynników może dawać odmienne wyniki. Wynik PT powinien być podawany w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest zwalidowany i kalibrowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.³

Wpływ na parametry krzepnięcia w ZŻG, ZP i profilaktyce nawrotów

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyce nawrotów tych stanów, obserwowano określone zmiany parametrów krzepnięcia. Dla dawki 15 mg przyjmowanej dwa razy na dobę, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (w okresie maksymalnego działania leku), wartości PT (Neoplastin) dla 5/95 percentyli wynosiły od 17 do 32 sekund. Natomiast w przypadku dawki 20 mg przyjmowanej raz na dobę, w analogicznym czasie wartości te wynosiły od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie działania leku (8-16 godzin po przyjęciu tabletki przy dawkowaniu 15 mg dwa razy na dobę lub 18-30 godzin przy dawkowaniu 20 mg raz na dobę), wartości 5/95 percentyli PT wynosiły odpowiednio od 14 do 24 sekund oraz od 13 do 20 sekund.⁴

Wpływ na parametry krzepnięcia w migotaniu przedsionków

W przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej, wartości PT (Neoplastin) dla 5/95 percentyli, mierzone w czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki (w okresie maksymalnego działania leku), dla dawki 20 mg raz na dobę wynosiły od 14 do 40 sekund. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę, wartości te wynosiły od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie działania leku (16-36 godzin po przyjęciu tabletki), wartości 5/95 percentyli PT dla pacjentów otrzymujących 20 mg raz na dobę wynosiły od 12 do 26 sekund, a dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę również od 12 do 26 sekund.⁵

Badania nad odwracaniem działania farmakodynamicznego

W farmakologicznym badaniu klinicznym oceniano możliwość odwracania farmakodynamicznego działania rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Badano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• Czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Interesującym jest, że 3-czynnikowy PCC, pomimo słabszego wpływu na PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z 4-czynnikowym PCC.⁶

Wpływ na inne parametry krzepnięcia

Rywaroksaban wydłuża również czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz parametr HepTest w sposób zależny od dawki. Należy jednak podkreślić, że testy te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w praktyce klinicznej. W codziennej praktyce klinicznej nie ma konieczności rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednakże w uzasadnionych klinicznie przypadkach istnieje możliwość oznaczenia stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Zestawienie wpływu rywaroksabanu na parametry krzepnięcia

Powyższa tabela przedstawia zestawienie wpływu rywaroksabanu w różnych dawkach i wskazaniach na wartości czasu protrombinowego, wskazując na znaczne różnice w zależności od dawkowania, wskazania i czasu od przyjęcia leku.⁸