Właściwości farmakokinetyczne leku Rivaroxaban OLIMP

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Rivaroxaban OLIMP 20 mg, jest bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, należącym do grupy farmakoterapeutycznej substancji przeciwzakrzepowych (kod ATC: B01AF01). Zrozumienie jego profilu farmakokinetycznego jest kluczowe dla optymalnego stosowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz w populacji pediatrycznej.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Biodostępność po podaniu doustnym zależy od dawki leku i przyjmowania posiłku:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – biodostępność jest wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania pokarmu³
• Dla dawki 20 mg – biodostępność wynosi około 66% na czczo, jednak przyjmowanie z posiłkiem zwiększa średnie AUC o 39%, wskazując na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność⁴

Zaleca się, aby tabletki 15 mg i 20 mg przyjmować z jedzeniem, co zapewnia odpowiednią absorpcję substancji czynnej.⁵

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakter prawie liniowy w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych na czczo. Przyjmowanie po posiłku tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazuje proporcjonalność do dawki. Wyższe dawki wiążą się z wchłanianiem ograniczanym uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania.⁶

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest określana jako umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁷

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano zmniejszenie AUC i Cmax o 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁸

Alternatywne formy podania

Badania wykazały porównywalną biodostępność (AUC i Cmax) dla 20 mg rywaroksabanu podawanego jako rozgnieciona tabletka wymieszana w przecierze jabłkowym lub jako wodna zawiesina przez zgłębnik żołądkowy, w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek.⁹

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku, z typową porcją płynu, co zapewnia niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości ani stopnia wchłaniania między tymi postaciami leku.¹⁰

Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym u dzieci nie są dostępne, więc bezwzględna biodostępność rywaroksabanu w tej grupie pacjentów nie jest znana. Zaobserwowano zmniejszenie względnej biodostępności dla zwiększających się dawek (w mg/kg masy ciała), co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet gdy lek przyjmowany jest razem z jedzeniem.¹¹

Tabletki rywaroksabanu 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z jedzeniem, co dotyczy również populacji pediatrycznej.¹²

Dystrybucja

Dystrybucja u dorosłych

Rywaroksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza u dorosłych, około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest określana jako umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹³

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza w populacji pediatrycznej nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom również nie są dostępne. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 14

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja u dorosłych

Metabolizm rywaroksabanu u dorosłych przebiega następująco:¹⁵

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Według badań in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).¹⁶

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁷

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:¹⁸

• 5-9 godzin u młodych osób
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu u dzieci nie są dostępne. Podobnie, nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu w tej grupie pacjentów.¹⁹

Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 20

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:²¹

• 4,2 godziny u młodzieży
• około 3 godziny u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 godziny u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 godziny u dzieci poniżej 0,5 roku

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:²²

• W czasie 2-4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie): 215 (22-535) μg/L
• Około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 32 (6-239) μg/L

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia w odstępach pobierania próbek, przedstawiają maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami.²³

Szczególne populacje

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie pacjentów.²⁵

Różnice w masie ciała

U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga zmiany dawkowania.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>26

U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w populacji pediatrycznej.²⁷

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.²⁸

Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami, w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją pediatryczną.²⁹

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby i zaburzeniami jej czynności obserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce rywaroksabanu:³⁰

• Przy łagodnym zaburzeniu czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu
  • Wartości prawie porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Przy umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki (podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek)

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.³¹

W zakresie działania farmakodynamicznego, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami:³²

• Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze
• PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
• Pacjenci wykazywali większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.³³

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³⁴

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a ekspozycją na rywaroksaban, określoną na podstawie klirensu kreatyniny:³⁵

• Przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min):
  • Stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) zwiększone 1,4-krotnie
• Przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min):
  • Stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) zwiększone 1,5-krotnie
• Przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min):
  • Stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) zwiększone 1,6-krotnie

Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone:³⁶

• Przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek:
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa 1,5-krotnie silniejsze
  • PT wydłużony 1,3-krotnie
• Przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek:
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa 1,9-krotnie silniejsze
  • PT wydłużony 2,2-krotnie
• Przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek:
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa 2-krotnie silniejsze
  • PT wydłużony 2,4-krotnie

Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 37

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 38

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) nie są dostępne.<sup data-drug="Rivaroxaban OLIMP" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 39

Stężenia osoczowe rywaroksabanu

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w różnych punktach czasowych wynosiła:⁴⁰

• W czasie 2-4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie): 215 (22-535) μg/L
• Około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 32 (6-239) μg/L

U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, są określane według specjalnej tabeli.⁴¹