Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban Bayer 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban jest bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, stosowanym w profilaktyce i leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych. Jego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem, który warunkuje jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę aspektów farmakokinetycznych rywaroksabanu na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C_max) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Stopień wchłaniania jest zależny od dawki leku i obecności pokarmu:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg:
  • Wchłanianie jest prawie całkowite
  • Biodostępność wynosi 80-100%
  • Przyjmowanie z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C_max³
• Dla dawki 20 mg:
  • Biodostępność po podaniu na czczo wynosi 66%
  • Przyjmowanie po posiłku zwiększa średnią wartość AUC o 39%
  • Po posiłku obserwuje się prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność⁴

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę na czczo. Dla dawek 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych po posiłku lek wykazuje proporcjonalność do dawki. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością.⁵

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁶

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym:⁷

• Uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie C_max w porównaniu z tabletką
• Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej
• Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka⁸

Alternatywne drogi podania

Biodostępność rywaroksabanu jest porównywalna przy podaniu w różnych formach:⁹

• Rozgnieciona tabletka 20 mg wymieszana w przecierze jabłkowym
• Wodna zawiesina podawana przez zgłębnik żołądkowy z następnie przyjętym płynnym posiłkiem
• Cała tabletka

Wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku, z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki.¹¹

Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości i stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej.¹²

U dzieci, przy zwiększaniu dawki (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.¹³

Dystrybucja

Dystrybucja u dorosłych

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, w około 92% do 95%. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi około 50 litrów.¹⁴

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne szczegółowe dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyki u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 15

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja u dorosłych

Podana dawka rywaroksabanu podlega następującym procesom eliminacji:¹⁶

• Około 2/3 dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa z tego jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to:¹⁷

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydroliza wiązań amidowych

Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁸

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit.¹⁹

Parametry kinetyczne eliminacji rywaroksabanu:²⁰

• Klirens ogólnoustrojowy: około 10 L/h (substancja o małym klirensie)
• Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym dawki 1 mg: około 4,5 godziny
• Okres półtrwania po podaniu doustnym:
  • 5-9 godzin u młodych osób
  • 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne szczegółowe dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu u dzieci. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyki u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 21

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t_1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyki zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:²²

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²³

Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.²⁵

Różnice w masie ciała

U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>26

U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban.²⁷

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.²⁸

Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²⁹

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby obserwowano zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu w zależności od stopnia zaburzenia czynności tego narządu:³⁰

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Jedynie niewielkie zmiany farmakokinetyczne (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Wyniki prawie porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.³¹

W zakresie farmakodynamicznym, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano:³²

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników
• 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.³³

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³⁴

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:³⁵

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min): 1,4-krotne zwiększenie AUC
• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min): 1,5-krotne zwiększenie AUC
• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min): 1,6-krotne zwiększenie AUC

Odpowiednio do tych zmian, efekty farmakodynamiczne były bardziej wyrażone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:³⁶

• Łagodne zaburzenie: 1,5-krotnie silniejsze zahamowanie czynnika Xa; 1,3-krotnie wydłużony PT
• Umiarkowane zaburzenie: 1,9-krotnie silniejsze zahamowanie czynnika Xa; 2,2-krotnie wydłużony PT
• Ciężkie zaburzenie: 2-krotnie silniejsze zahamowanie czynnika Xa; 2,4-krotnie wydłużony PT

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.³⁷

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 38

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) nie są dostępne.<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 39

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) mierzona:⁴⁰

• W 2-4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie): 215 μg/L (22-535 μg/L)
• Około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 32 μg/L (6-239 μg/L)

U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę, stężenia w osoczu są podobne jak w populacji dorosłych.⁴¹

Podsumowując, właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu charakteryzują się szybkim wchłanianiem, wysoką biodostępnością (szczególnie po posiłku), wiązaniem z białkami osocza w około 95%, metabolizmem głównie przez CYP3A4 i CYP2J2 oraz wydalaniem zarówno przez nerki, jak i z kałem. Parametry te ulegają modyfikacji w różnych populacjach pacjentów, co należy uwzględniać przy dawkowaniu leku.