Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zakres interakcji rywaroksabanu u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany, dlatego należy brać pod uwagę dane dotyczące interakcji uzyskane w populacji dorosłych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji lekowych rywaroksabanu oraz ich znaczenie kliniczne, ze szczególnym uwzględnieniem grup leków o istotnym wpływie na farmakodynamikę i farmakokinetykę tego produktu leczniczego.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Rywaroksaban jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P. Leki wpływające na te szlaki mogą znacząco zmieniać stężenie rywaroksabanu w organizmie oraz nasilać jego działanie farmakodynamiczne, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.²

• Silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P: Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), nie jest zalecane ze względu na istotne zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Ketokonazol zwiększa AUC rywaroksabanu 2,6-krotnie, a Cmax 1,7-krotnie, natomiast rytonawir odpowiednio 2,5-krotnie i 1,6-krotnie.³
• Inhibitory umiarkowane i słabe: Substancje hamujące selektywnie tylko jeden ze szlaków eliminacji (CYP3A4 lub glikoproteinę P) wywierają mniejszy wpływ na stężenie rywaroksabanu.⁴
  • Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – zwiększa AUC rywaroksabanu 1,5-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie. Interakcja ta u większości pacjentów nie ma istotnego znaczenia klinicznego, ale może być potencjalnie istotna u osób z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych.⁵
  • Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – zwiększa AUC i Cmax rywaroksabanu 1,3-krotnie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest nasilony – u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio 2,0-krotne i 1,6-krotne zwiększenie tych parametrów.⁶
  • Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – zwiększa AUC rywaroksabanu 1,4-krotnie, a Cmax 1,3-krotnie. Podobnie jak w przypadku pozostałych inhibitorów, znaczenie kliniczne tej interakcji jest większe u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień.⁷
  • Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, jednoczesne stosowanie z rywaroksabanem należy unikać.⁸

Inne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia z powodu addytywnego działania hamującego na kaskadę krzepnięcia. W przypadku enoksaparyny (40 mg, pojedyncza dawka) w połączeniu z rywaroksabanem (10 mg, pojedyncza dawka) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe.⁹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z lekami wpływającymi na hemostazę wymaga szczególnej uwagi ze względu na podwyższone ryzyko krwawienia:

• Naproksen (500 mg) podawany jednocześnie z rywaroksabanem (15 mg) nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do nasilenia działania farmakodynamicznego.¹⁰
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) podawany jednocześnie z rywaroksabanem nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹¹
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg dawka podtrzymująca) nie wpływał na farmakokinetykę rywaroksabanu (15 mg), ale u części pacjentów obserwowano znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

Ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym) oraz inhibitorami agregacji płytek krwi.¹³

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z lekami z grupy SSRI (np. fluoksetyna, paroksetyna, sertralina) lub SNRI (np. wenlafaksyna, duloksetyna) może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych obserwowano wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień u pacjentów stosujących jednocześnie rywaroksaban i leki z grupy SSRI lub SNRI.¹⁴

Interakcja z warfaryną

W okresie zmiany leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę obserwuje się więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), przy czym indywidualne wartości INR mogą osiągać nawet wartość 12. Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest natomiast addytywny.¹⁵

• W przypadku konieczności monitorowania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w okresie zmiany leczenia z warfaryny, zaleca się oznaczenie aktywności czynnika anty-Xa, PiCT (test kalibrowny przeciw rywaroksabanowi) lub HepTest, ponieważ na testy te warfaryna nie ma wpływu. Od czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁶
• W przypadku konieczności monitorowania działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia na rywaroksaban, zaleca się wykonanie pomiaru INR przy najmniejszym stężeniu rywaroksabanu (Ctrough, 24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ wtedy wpływ rywaroksabanu na ten parametr jest minimalny.¹⁷

Warto podkreślić, że pomimo istotnych interakcji farmakodynamicznych, nie stwierdzono farmakokinetycznej interakcji między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami cytochromu P450 3A4 prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co może skutkować obniżeniem jego skuteczności klinicznej:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) zmniejsza AUC rywaroksabanu o około 50%, czemu towarzyszy równoczesne zmniejszenie jego działania farmakodynamicznego.¹⁹
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), również mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.²⁰

Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.²¹

Leki nie wykazujące klinicznie istotnych interakcji

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²²

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto także podkreślić, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform cytochromu P450, takich jak CYP3A4.²³

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z jego mechanizmu działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²⁴

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Biorąc pod uwagę dane dostępne dla innych leków przeciwzakrzepowych, potencjalne interakcje rywaroksabanu z alkoholem można podzielić na następujące kategorie:

Interakcje farmakodynamiczne z alkoholem

Alkohol może zwiększać ryzyko krwawień podczas stosowania rywaroksabanu poprzez kilka mechanizmów:

• Działanie antyagregacyjne na płytki krwi, szczególnie przy spożyciu dużych ilości alkoholu
• Potencjalne uszkodzenie śluzówki przewodu pokarmowego, co może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego
• Zwiększone ryzyko urazów (zwłaszcza upadków) pod wpływem alkoholu, które w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może prowadzić do poważnych powikłań krwotocznych

Interakcje farmakokinetyczne z alkoholem

Alkohol może wpływać na metabolizm rywaroksabanu poprzez:

• Konkurencję o enzymy metabolizujące leki (zwłaszcza przy przewlekłym spożyciu alkoholu)
• Potencjalny wpływ na biodostępność rywaroksabanu przy jednoczesnym spożyciu z posiłkiem i alkoholem

Należy zachować ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia rywaroksabanem, szczególnie w sytuacjach okazjonalnego spożycia większych ilości alkoholu (tzw. picie okazjonalne, „binge drinking”), które może istotnie zwiększać ryzyko krwawień.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi lekami