Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej substancji przeciwzakrzepowych, a dokładniej do bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa, oznaczonych kodem ATC: B01AF01. Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych zawierających 20 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką wybiórczością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, wykazując skuteczność po podaniu doustnym. Jego działanie polega na przerywaniu wewnątrz- oraz zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Dzięki temu mechanizmowi lek hamuje zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepów. Istotne jest, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II) oraz nie wykazuje wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazują, że rywaroksaban hamuje aktywność czynnika Xa w sposób zależny od dawki. Substancja wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Przy użyciu odczynnika Neoplastin istnieje ścisła korelacja między stężeniem rywaroksabanu w osoczu krwi a wynikiem PT (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Należy zaznaczyć, że wyniki mogą się różnić w zależności od użytego odczynnika. Wartości PT należy podawać w sekundach, gdyż Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie powinien być stosowany do oceny działania innych antykoagulantów.³

Wartości parametrów krzepnięcia w różnych wskazaniach

U pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyki nawrotów, pomiary PT (Neoplastin) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalny efekt działania) wykazały następujące wartości dla 5/95 percentyli:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: 17-32 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę: 15-30 sekund

W najniższym punkcie stężenia (8-16 godzin po przyjęciu tabletki dla dawki 15 mg dwa razy na dobę oraz 18-30 godzin dla dawki 20 mg raz na dobę) dla 5/95 percentyli wartości wynosiły odpowiednio:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: 14-24 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę: 13-20 sekund

⁴

Z kolei u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, pomiary PT (Neoplastin) wykazały następujące wartości dla 5/95 percentyli:

• dla dawki 20 mg raz na dobę (1-4 godziny po przyjęciu tabletki, czyli w czasie maksymalnego działania): 14-40 sekund
• dla dawki 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (1-4 godziny po przyjęciu tabletki): 10-50 sekund

W najniższym punkcie stężenia (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) wartości dla 5/95 percentyli wynosiły:

• dla dawki 20 mg raz na dobę: 12-26 sekund
• dla dawki 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: 12-26 sekund

⁵

Odwracanie działań farmakodynamicznych

W badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – skracał średnie wartości PT o około 3,5 sekundy

Co istotne, trójczynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu do czteroczynnikowego PCC.⁶

Inne parametry krzepnięcia

Oprócz wpływu na PT, rywaroksaban wydłuża również w sposób zależny od dawki czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest. Jednak nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego leku. W codziennej praktyce klinicznej nie ma konieczności rutynowego monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. W przypadku wskazań klinicznych możliwe jest natomiast oznaczenie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej wykazano ścisłą korelację między stężeniami rywaroksabanu w osoczu a następującymi parametrami krzepnięcia:

• PT (z użyciem odczynnika Neoplastin)
• aPTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji)
• test anty-Xa (z użyciem skalibrowanego testu ilościowego)

Korelacja między testem anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa z nachyleniem bliskim 1, choć mogą wystąpić indywidualne różnice, gdzie wartości anty-Xa mogą być większe lub mniejsze w porównaniu z odpowiadającymi stężeniami w osoczu. Podobnie jak u dorosłych, rutynowe monitorowanie parametrów krzepnięcia nie jest konieczne podczas leczenia. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, stężenie rywaroksabanu można oznaczać za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa (wyrażonych w μg/l).⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości u pacjentów z migotaniem przedsionków

Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności tego leku w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.⁹

Badanie ROCKET AF

Główne badanie ROCKET AF było przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby i obejmowało 14 264 pacjentów. Uczestników badania przydzielono do dwóch grup:

• grupa otrzymująca rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 mL/min)
• grupa otrzymująca warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0)

Mediana czasu leczenia wynosiła 19 miesięcy, a całkowity czas trwania terapii mógł wynosić do 41 miesięcy. W badanej populacji 34,9% pacjentów przyjmowało równocześnie kwas acetylosalicylowy, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.¹⁰

Wyniki skuteczności badania ROCKET AF

Badanie wykazało, że rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który stanowił złożony parametr obejmujący udar mózgu i zatorowość systemową poza OUN. W analizie przeprowadzonej w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u:

• 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok)
• 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok)

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,79 (95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności).<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p11

W analizie wszystkich zrandomizowanych pacjentów (analiza ITT – zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u:

• 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok)
• 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok)

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,88 (95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).<sup data-drug="Rivaroxaban Bayer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p12

Wartości INR u pacjentów przyjmujących warfarynę mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) średnio przez 55% czasu leczenia (mediana 58%, przedział międzykwartylowy 43-71%). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range – odsetek czasu, przez który INR mieścił się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się istotnie pomiędzy kwartylami (p=0,74 dla interakcji). W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).¹³

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu ROCKET AF

Ocena bezpieczeństwa stosowania wykazała, że częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa, definiowanego jako poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia – zarówno u pacjentów otrzymujących rywaroksaban, jak i warfarynę.¹⁴