Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon, występujący w preparacie Risperidone Grindeks, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwpsychotyczne” i jest klasyfikowany kodem ATC: N05AX08. Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania i szeroki zakres zastosowań klinicznych, co czyni ją skutecznym lekiem w terapii różnych zaburzeń psychicznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon charakteryzuje się wybiórczym antagonizmem monoaminergicznym o unikalnych właściwościach farmakologicznych. Jego profil receptorowy obejmuje wysokie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Ponadto, substancja ta wykazuje zdolność wiązania się z receptorami alfa1-adrenergicznymi, a z mniejszym powinowactwem również z receptorami histaminergicznymi H1 oraz alfa-2-adrenergicznymi. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych, co wpływa na profil jego działań niepożądanych.²

Mimo że rysperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co odpowiada za jego skuteczność w leczeniu objawów wytwórczych schizofrenii, to w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i rzadziej wywołuje katalepsję. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych, a jednocześnie rozszerza spektrum terapeutyczne leku na objawy negatywne oraz zaburzenia afektywne towarzyszące schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, które objęły ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Wyniki badań klinicznych wykazały jednoznacznie przewagę rysperydonu nad placebo.⁴

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym stopniowo zwiększano dawkę rysperydonu do 10 mg na dobę (podawaną w dwóch dawkach podzielonych), wykazano znaczącą przewagę substancji czynnej nad placebo w ocenie według Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale).⁵

Kolejne 8-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, wykorzystujące cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie), potwierdziło, że wszystkie grupy pacjentów otrzymujących rysperydon wykazały lepsze wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale) w porównaniu z grupą placebo.⁶

W 8-tygodniowym badaniu porównującym różne dawki rysperydonu, obejmującym pięć stałych dawek (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie), zaobserwowano lepsze wyniki w skali PANSS w grupach otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷

W 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, porównującym dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz dziennie), obie grupy pacjentów otrzymujących rysperydon uzyskały istotnie lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo. Poprawa dotyczyła zarówno całkowitego wyniku PANSS, jak i miary odpowiedzi, definiowanej jako ponad 20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS. ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

Długoterminowa skuteczność rysperydonu została potwierdzona w badaniu z udziałem dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, w większości spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii, którzy byli klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących rysperydon w dawce 2-8 mg na dobę lub haloperydol, a następnie monitorowano przez 1-2 lata pod kątem nawrotów choroby. Wyniki wykazały, że u pacjentów leczonych rysperydonem okres do wystąpienia nawrotu był znacząco dłuższy w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.⁹

Skuteczność w epizodach maniakalnych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na około 820 pacjentach, którzy spełniali kryteria DSM-IV dla tego zaburzenia.¹⁰

We wszystkich trzech badaniach wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była zmiana wyniku w Skali Oceny Manii Younga (YMRS, Young Mania Rating Scale) w 3. tygodniu w stosunku do wartości początkowej.¹¹

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności były zgodne z wynikami pierwszorzędowymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zaobserwowano zmniejszenie całkowitego wyniku YMRS o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej, był znacząco wyższy w grupie otrzymującej rysperydon niż w grupie placebo.¹²

W jednym z tych trzech badań dodatkowo uwzględniono grupę otrzymującą haloperydol oraz zastosowano 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność terapeutyczna rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Zmiana wyniku w skali YMRS w stosunku do wartości początkowej postępowała przez cały czas trwania badania i była porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu w 12. tygodniu.¹³

Skuteczność w terapii skojarzonej

Skuteczność rysperydonu stosowanego w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii została oceniona w dwóch 3-tygodniowych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I.¹⁴

W pierwszym 3-tygodniowym badaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg na dobę, podawany łącznie z litem lub walproinianem, zapewniał lepsze wyniki niż stosowanie samego litu lub walproinianu. Skuteczność oceniano na podstawie zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu względem wartości początkowej.¹⁵

W drugim 3-tygodniowym badaniu rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg na dobę, w połączeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną, nie okazał się skuteczniejszy niż monoterapia litem, walproinianem lub karbamazepiną w obniżaniu wyniku w skali YMRS.¹⁶

Za przyczynę braku skuteczności w drugim badaniu uznano indukcję klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu przez karbamazepinę, co prowadziło do osiągania mniejszych niż terapeutyczne stężeń rysperydonu i jego aktywnego metabolitu. Po wykluczeniu w analizie post-hoc grupy otrzymującej karbamazepinę, rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem wykazywał większą skuteczność w obniżaniu wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią tymi lekami stabilizującymi nastrój.¹⁷

Skuteczność w leczeniu agresji w otępieniu

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD, Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została wykazana w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo. Badania te przeprowadzono z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.¹⁸

W pierwszym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch pozostałych badaniach stosowano elastyczne dawkowanie – odpowiednio od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę.¹⁹

W badaniach tych stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej wyraźną skuteczność w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Ocenę przeprowadzono przy użyciu Skali Oceny Zaburzeń Zachowania w Chorobie Alzheimera (BEHAVE-AD, Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale) oraz Skali Oceny Pobudzenia Cohen-Mansfielda (CMAI, Cohen-Mansfield Agitation Inventory).²⁰

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że działanie terapeutyczne rysperydonu w leczeniu BPSD jest niezależne od:

• wyniku w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE, Mini-Mental State Examination), a tym samym od stopnia zaawansowania otępienia
• uspokajających właściwości rysperydonu
• obecności lub braku psychozy
• typu otępienia – związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego

²¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność w zaburzeniach zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zaburzeń zachowania (DBD, Disruptive Behaviour Disorders) została potwierdzona w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. Badania te objęły grupę 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat, z diagnozą zaburzeń zachowania według kryteriów DSM-IV oraz graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem psychicznym i/lub zaburzeniem zdolności uczenia się.²²

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był istotnie skuteczniejszy od placebo w zakresie osiągania pierwszorzędowego punktu końcowego, definiowanego jako zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisongera (N-CBRF, Nisonger-Child Behaviour Rating Form) w 6. tygodniu względem wartości początkowej.²³