Właściwości farmakokinetyczne
Risperidone Grindeks 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon jest substancją czynną o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, która po metabolizmie tworzy aktywny metabolit – 9-hydroksyrysperydon. Oba związki wykazują podobną aktywność farmakologiczną i tworzą razem tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną. Warto zauważyć, że rysperydon w postaci roztworu doustnego jest biorównoważny z rysperydonem w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rysperydon ulega całkowitemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1-2 godzin. Charakteryzuje się wysoką bezwzględną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym, która wynosi 70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki w porównaniu z roztworem wynosi 94% (CV=10%), co wskazuje na dobrą rozpuszczalność i przenikanie substancji przez bariery biologiczne.²

Istotnym aspektem praktycznym jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie rysperydonu, co daje możliwość podawania leku zarówno podczas posiłków, jak i między nimi, zwiększając elastyczność terapii i potencjalnie poprawiając współpracę pacjenta.³

Rysperydon stosunkowo szybko osiąga stan stacjonarny w organizmie – u większości pacjentów występuje on w ciągu 1 dnia od rozpoczęcia terapii. Natomiast jego aktywny metabolit, 9-hydroksyrysperydon, osiąga stan stacjonarny nieco później, po 4-5 dniach stosowania leku.⁴

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji rysperydonu wynosi od 1 do 2 L/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek i płynów ustrojowych. W osoczu rysperydon wiąże się z białkami osoczowymi: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu.⁵

Metabolizm i eliminacja

Głównym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest przekształcenie do 9-hydroksyrysperydonu przez enzym CYP2D6. Ten metabolit wykazuje podobne właściwości farmakologiczne jak związek macierzysty, dlatego rysperydon i 9-hydroksyrysperydon razem tworzą czynną frakcję przeciwpsychotyczną.⁶

Istotnym czynnikiem wpływającym na metabolizm rysperydonu jest polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6. Wyróżniamy osoby intensywnie metabolizujące, które szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu, oraz osoby słabo metabolizujące, u których proces ten zachodzi znacznie wolniej. Pomimo różnic w stężeniach poszczególnych związków (u osób intensywnie metabolizujących stwierdza się niższe stężenia rysperydonu i wyższe stężenia 9-hydroksyrysperydonu w porównaniu z osobami słabo metabolizującymi), farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (sumy obu związków) pozostaje podobna w obu grupach, zarówno po pojedynczej dawce, jak i po wielokrotnym podaniu leku.⁷

Alternatywną drogą metabolizmu rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach klinicznie istotnych nie hamuje znacząco metabolizmu innych leków, który jest katalizowany przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Wskazuje to na niskie ryzyko istotnych interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁸

Lek jest wydalany głównie przez nerki – w ciągu tygodnia od podania doustnego około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, a pozostała część to nieaktywne metabolity.⁹

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z psychozami stwierdzono, że okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godzin, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny. Ta różnica w okresach półtrwania uzasadnia stosowanie rysperydonu raz lub dwa razy na dobę.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Rysperydon wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych, co oznacza, że stężenie leku w osoczu wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki. Ta właściwość ułatwia dostosowanie dawkowania i przewidywanie stężeń leku w organizmie pacjenta.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku wykazano istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu. Badania z pojedynczą dawką doustną wykazały, że u osób starszych stężenie leku w osoczu jest wyższe średnio o 43%, okres półtrwania dłuższy o 38%, a klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej mniejszy o 30% w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Zmiany te wynikają głównie z fizjologicznego obniżenia funkcji nerek i wątroby związanego z wiekiem oraz zmian w składzie ciała.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu, które są proporcjonalne do stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej stanowi około 48% klirensu obserwowanego u młodych, zdrowych osób dorosłych.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest jeszcze bardziej obniżony i wynosi tylko około 31% wartości prawidłowej.

Odpowiednio wydłuża się również okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej: z 16,7 godzin u młodych dorosłych do 24,9 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (1,5-krotne wydłużenie) i 28,8 godzin u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (1,7-krotne wydłużenie).¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje w granicach normy, jednak obserwuje się zwiększenie frakcji wolnej rysperydonu w osoczu o średnio 37,1%. Jest to spowodowane zmniejszonym stężeniem białek wiążących leki, zwłaszcza albuminy i kwaśnej alfa-1-glikoproteiny, których produkcja jest upośledzona w chorobach wątroby. Interesujący jest fakt, że klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji doustnie podanego rysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych u młodych, zdrowych dorosłych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzone badania wykazały, że farmakokinetyka rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci i młodzieży jest zbliżona do tej obserwowanej u osób dorosłych. Oznacza to, że podstawowe parametry, takie jak wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja, przebiegają podobnie w obu grupach wiekowych.¹⁵

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Analiza farmakokinetyczna w populacji nie wykazała znaczącego wpływu płci, rasy lub palenia tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że te czynniki nie wpływają istotnie na stężenie leku w organizmie pacjenta i nie wymagają specjalnego dostosowania dawki.¹⁶