Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna leku Risperidon Vipharm, podlega specyficznym procesom farmakokinetycznym w organizmie. Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest jego metabolizacja do 9-hydroksyrysperydonu, metabolitu o zbliżonym profilu farmakologicznym. Obie substancje tworzą razem tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny leku.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym rysperydon charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w ciągu 1-2 godzin od momentu przyjęcia. Bezwzględna biodostępność rysperydonu wynosi 70% (ze współczynnikiem zmienności CV=25%). Dla formy tabletki powlekanej względna biodostępność biologiczna w porównaniu z roztworem jest wysoka i wynosi 94% (CV=10%).²

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania rysperydonu, co umożliwia elastyczne dawkowanie leku – zarówno podczas posiłków, jak i między nimi. Stan stacjonarny dla rysperydonu osiągany jest szybko, u większości pacjentów już w ciągu jednej doby od rozpoczęcia terapii. W przypadku 9-hydroksyrysperydonu stan stacjonarny występuje nieco później, po 4-5 dniach regularnego stosowania leku.³

Dystrybucja leku w organizmie

Dystrybucja rysperydonu w organizmie zachodzi szybko po jego podaniu. Objętość dystrybucji wynosi od 1 do 2 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek. W osoczu krwi rysperydon wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Głównym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest hydroksylacja katalizowana przez izoenzym CYP 2D6 cytochromu P450, prowadząca do powstania 9-hydroksyrysperydonu. Ten metabolit wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁵

Istotnym czynnikiem wpływającym na metabolizm rysperydonu jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP 2D6. W populacji wyróżnia się osoby:

• Intensywnie metabolizujące – szybko przekształcające rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu
• Słabo metabolizujące – u których proces ten zachodzi znacznie wolniej

Pomimo różnic w proporcjach rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu między tymi grupami (u osób intensywnie metabolizujących stwierdza się niższe stężenia rysperydonu i wyższe 9-hydroksyrysperydonu niż u osób słabo metabolizujących), farmakokinetyka całkowitej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej pozostaje podobna w obu populacjach, zarówno po dawce jednorazowej, jak i po dawkach wielokrotnych.⁶

Alternatywną drogą metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach klinicznie istotnych nie hamuje znacząco metabolizmu innych leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym: CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.⁷

Eliminacja rysperydonu zachodzi głównie drogą nerkową. W ciągu tygodnia od podania około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, natomiast pozostała część to nieaktywne metabolity.⁸

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania (t₁/₂) rysperydonu u pacjentów z psychozami wynosi około 3 godzin. Dla 9-hydroksyrysperydonu oraz całkowitej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi około 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.⁹

Liniowość zależności stężenia od dawki

W zakresie dawek terapeutycznych stężenie rysperydonu w osoczu krwi wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co ułatwia przewidywanie stężeń leku po modyfikacji dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby starsze

U pacjentów w podeszłym wieku badania farmakokinetyczne po podaniu jednorazowej dawki wykazały istotne zmiany w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi:

• Zwiększenie stężenia leku w osoczu średnio o 43%
• Wydłużenie okresu półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Zmiany te należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się znaczne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Zwiększenie stężenia czynnej frakcji przeciwpsychotycznej
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 60%

Zmiany te wynikają z zaburzonej eliminacji leku drogą nerkową, co może powodować kumulację substancji czynnej i zwiększone ryzyko działań niepożądanych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostaje w granicach normy. Obserwuje się natomiast zwiększenie średniego stężenia wolnej frakcji rysperydonu o około 35%, co wynika z obniżonego stężenia białek wiążących lek w osoczu, zwłaszcza albumin, których synteza jest zaburzona w chorobach wątroby.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz całkowitej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci i młodzieży jest zbliżona do parametrów obserwowanych u osób dorosłych. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania wynikająca z różnic w procesach farmakokinetycznych nie jest konieczna u pacjentów pediatrycznych, a dawkowanie powinno opierać się na masie ciała i indywidualnej odpowiedzi klinicznej.¹⁴

Płeć, rasa, palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu czynników takich jak płeć, rasa czy palenie tytoniu na parametry farmakokinetyczne rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania ze względu na te czynniki nie jest konieczna w praktyce klinicznej.¹⁵

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych