Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Lek Quetiapine Fair-Med zawierający substancję czynną kwetiapinę (w postaci fumaranu) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla jego działania terapeutycznego, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tej substancji leczniczej.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Istotną cechą jest brak znaczącego wpływu jednocześnie przyjmowanego posiłku na biodostępność substancji czynnej. W zakresie dopuszczonych dawek terapeutycznych farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – wykazuje liniowość. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu. Stężenie molowe norkwetiapiny w stanie stacjonarnym (równowagi) stanowi około 35% stężenia związku macierzystego.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu kwetiapina ulega dystrybucji w organizmie, wiążąc się w znacznym stopniu z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami wynosi około 83%, co ma wpływ na objętość dystrybucji leku i jego dostępność do tkanek docelowych.³

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania wykazały, że po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, mniej niż 5% związku macierzystego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co potwierdza istotną rolę procesów metabolicznych w eliminacji leku.⁴

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450. Ten sam izoenzym uczestniczy również w tworzeniu i eliminacji norkwetiapiny – aktywnego metabolitu kwetiapiny. Metabolizm kwetiapiny prowadzi do powstania licznych metabolitów, z których większość jest eliminowana z moczem (około 73% dawki) oraz kałem (około 21% dawki).⁵

Badania in vitro wykazały, że zarówno kwetiapina, jak i jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450, w tym izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednak podkreślić, że hamowanie aktywności tych enzymów obserwowano wyłącznie przy stężeniach 5-50 razy większych niż stężenia terapeutyczne występujące u pacjentów przyjmujących lek w dawkach od 300 mg do 800 mg na dobę.⁶

Na podstawie wyników badań in vitro można stwierdzić, że jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami najprawdopodobniej nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania metabolizmu tych leków za pośrednictwem cytochromu P450. Badania na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450, jednak w badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁷

Wydalanie

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio około 7 godzin dla kwetiapiny i około 12 godzin dla norkwetiapiny. Średnia wartość molowa wolnej frakcji zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu jest mniejsza niż 5% ilości wydalanej w moczu.<sup data-drug="Quetiapine Fair-Med" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu wynosi 8

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w kinetyce kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne u obu płci.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku jest mniejszy o 30-50% w porównaniu z dorosłymi pacjentami w wieku 18-65 lat. Ta różnica ma znaczenie kliniczne i może wskazywać na potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Należy jednak zaznaczyć, że indywidualne wartości klirensu u tych pacjentów mieściły się w zakresie obserwowanym u osób z prawidłową funkcją nerek, co sugeruje możliwość utrzymania standardowego dawkowania w tej grupie pacjentów, z zachowaniem ostrożności i indywidualnej oceny klinicznej.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że wątroba jest głównym miejscem metabolizmu kwetiapiny, zaburzenia czynności tego narządu mają znaczący wpływ na farmakokinetykę leku. U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Można zatem spodziewać się zwiększonego stężenia kwetiapiny w osoczu u tych pacjentów, co może wymagać modyfikacji dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny zostały zbadane również w populacji pediatrycznej. Dane zebrano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz u 12 młodych osób, stosujących kwetiapinę w dawce 400 mg dwa razy na dobę do osiągnięcia stanu równowagi.¹³

Wyniki badań wskazują, że znormalizowane dla dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było zbliżone do obserwowanego u dorosłych, chociaż maksymalne stężenie (Cmax) u dzieci znajdowało się w górnym zakresie wartości stwierdzanych u dorosłych. Co istotne, parametry farmakokinetyczne aktywnego metabolitu – norkwetiapiny wykazywały znaczące różnice. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) i Cmax norkwetiapiny były wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi:¹⁴

• u dzieci w wieku 10-12 lat – AUC wyższe o około 62%, a Cmax o około 49% w porównaniu z dorosłymi
• u młodzieży w wieku 13-17 lat – AUC wyższe o około 28%, a Cmax o około 14% w porównaniu z dorosłymi

Różnice te mogą mieć znaczenie kliniczne, ponieważ norkwetiapina jest aktywnym metabolitem i wpływa na ogólny efekt terapeutyczny oraz profil działań niepożądanych.¹⁵