Mechanizm działania dapoksetyny w leczeniu przedwczesnej ejakulacji

Dapoksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Priligy, należy do grupy silnych wybiórczych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), z wartością IC50 na poziomie 1,12 nM. Jej główne metabolity w organizmie ludzkim – demetyoldapoksetyna (IC50 <1 nM) i didemetylodapoksetyna (IC50 = 2 nM) – wykazują porównywalną lub nieco słabszą aktywność, natomiast tlenek-N-dapoksetyny charakteryzuje się znacznie niższą aktywnością (IC50 = 282 nM).¹

Fizjologiczny mechanizm ejakulacji u człowieka jest procesem zależnym od współczulnego układu nerwowego. Szlak odruchu ejakulacyjnego rozpoczyna się w ośrodku rdzeniowym i jest przewodzony przez pień mózgu, pozostając pod wpływem różnych jąder mózgu, szczególnie jądra przedwzrokowego bocznego oraz jądra przykomorowego.²

Mechanizm działania dapoksetyny w przedwczesnej ejakulacji (PE) prawdopodobnie wynika z hamowania neuronalnego wychwytu zwrotnego serotoniny, co prowadzi do nasilenia działania tego neuroprzekaźnika na receptory pre- i postsynaptyczne.³

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że dapoksetyna hamuje odruch ejakulacji u szczurów na poziomie ponadrdzeniowym, głównie w jądrze przy olbrzymiokomórkowym bocznym (LPGi). W prawidłowym mechanizmie ejakulacji współczulne włókna pozazwojowe unerwiają struktury układu rozrodczego męskiego (pęcherzyki nasienne, nasieniowody, prostatę, mięsień opuszkowo-cewkowy i szyję pęcherza moczowego), powodując ich skoordynowane skurcze, co prowadzi do ejakulacji.⁴

Skuteczność kliniczna produktu Priligy w badaniach klinicznych

Skuteczność produktu leczniczego Priligy w leczeniu przedwczesnej ejakulacji została potwierdzona w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmujących łącznie 6081 pacjentów. Do badań kwalifikowani byli mężczyźni w wieku ≥18 lat z rozpoznaniem przedwczesnej ejakulacji występującej podczas większości stosunków płciowych w okresie 6 miesięcy przed włączeniem do badania.⁵

Kryteria diagnostyczne przedwczesnej ejakulacji były zgodne z definicją DSM-IV i obejmowały: krótki czas od wprowadzenia prącia do wewnątrzpochwowej ejakulacji (IELT ≤2 minuty mierzony stoperem w czterech badaniach), słabą kontrolę nad ejakulacją oraz odczuwalny niepokój lub trudności interpersonalne związane z tym zaburzeniem.⁶ Z badań wykluczono pacjentów z innymi zaburzeniami, w tym zaburzeniami erekcji, oraz pacjentów stosujących inne leki z powodu PE.⁷

Wyniki badań klinicznych

Wyniki wszystkich pięciu badań były spójne i wykazały skuteczność produktu Priligy po 12 tygodniach leczenia. Szczególną uwagę warto zwrócić na 24-tygodniowe badanie, w którym uczestniczyli pacjenci z UE i spoza niej. W badaniu tym wzięło udział 1162 pacjentów, z czego 385 otrzymywało placebo, 388 Priligy w dawce 30 mg stosowany w razie potrzeby, a 389 Priligy w dawce 60 mg również stosowany w razie potrzeby.⁸

Wydłużenie czasu IELT w badaniach klinicznych

Głównym parametrem oceny skuteczności był czas od wprowadzenia prącia do wewnątrzpochwowej ejakulacji (IELT). Poniższa tabela przedstawia średnią wartość IELT oraz medianę średniej wartości IELT na końcu badania:

* Ekstrapolacja wartości wyjściowej dla osób biorących udział w badaniu dla których brak danych późniejszych niż wyjściowe.
** Różnice były istotne statystycznie (wartość p ≤ 0,001).⁹

Kolejne dane wskazują na odsetek pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej określony poziom średniej wartości IELT na końcu badania:

* Ekstrapolacja wartości wyjściowej dla osób biorących udział w badaniu, dla których brak danych późniejszych niż wyjściowe.¹⁰

Warto zauważyć, że stopień wydłużenia IELT zależał od wyjściowej wartości tego parametru i różnił się indywidualnie u poszczególnych pacjentów.¹¹

Subiektywna ocena skuteczności leczenia przez pacjentów

Kliniczną istotność działania produktu Priligy oceniano również na podstawie raportowanych przez pacjentów wyników oraz analizy odpowiedzi. Pacjenta zakwalifikowano jako „respondenta”, jeśli wykazał co najmniej 2-kategoryjną poprawę kontroli ejakulacji oraz co najmniej 1-kategoryjny spadek zdenerwowania związanego z ejakulacją.¹²

Statystycznie istotnie większy odsetek respondentów zaobserwowano w grupach leczonych dapoksetyną w porównaniu z placebo zarówno w 12., jak i 24. tygodniu badania. W analizie zbiorczej z 12. tygodnia obserwowano wyższy odsetek respondentów w grupach leczonych dapoksetyną w dawce 30 mg (11,1% – 95% CI [7,24; 14,87]) i 60 mg (16,4% – 95% CI [13,01; 19,75]) w porównaniu z placebo.¹³

Globalna ocena zmiany stanu klinicznego

Dodatkową miarą oceny skuteczności klinicznej produktu Priligy była Skala Zmiany Ogólnego Wrażenia Klinicznego (ang.: Clinical Global Impression of Change, CGIC), w której pacjenci porównywali swoją przedwczesną ejakulację na początku badania i po jego zakończeniu. Na koniec badania (tydzień 24.) znacząco większy odsetek pacjentów w grupach leczonych dapoksetyną ocenił swój stan jako „lepszy” lub „dużo lepszy” w porównaniu z grupą placebo:¹⁴

• 28,4% w grupie 30 mg i 35,5% w grupie 60 mg oceniło swój stan jako „lepszy” lub „dużo lepszy” (w porównaniu do 14% w grupie placebo)
• 53,4% i 65,6% pacjentów stosujących dapoksetynę w dawce odpowiednio 30 mg i 60 mg oceniło swój stan jako „nieznacznie lepszy” (w porównaniu do 28,8% w grupie placebo)¹⁵

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Dapoksetyna jest klasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej „Inne leki urologiczne”, z kodem ATC: G04BX14.¹⁶