Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dapoksetyna, będąca głównym składnikiem produktu leczniczego Priligy, wchodzi w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi zarówno na poziomie farmakodynamicznym, jak i farmakokinetycznym. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku u pacjentów przyjmujących terapię skojarzoną.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą wpływu jednoczesnego stosowania różnych leków na efekt terapeutyczny i profil bezpieczeństwa dapoksetyny. W przypadku produktu Priligy szczególną uwagę należy zwrócić na następujące grupy leków:

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO-I)

Jednoczesne stosowanie dapoksetyny z inhibitorami MAO może prowadzić do wystąpienia ciężkich, potencjalnie śmiertelnych reakcji. Obserwowano przypadki hipertermii, sztywności mięśniowej, mioklonii, niestabilności autonomicznego układu nerwowego z gwałtownymi wahaniami funkcji życiowych oraz zmiany stanu psychicznego od pobudzenia do śpiączki. W niektórych przypadkach objawy przypominały złośliwy zespół neuroleptyczny. Badania na zwierzętach wykazały, że SSRI stosowane z MAO-I działają synergistycznie, zwiększając ciśnienie krwi i wywołując pobudzenie behawioralne.²

Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Priligy w skojarzeniu z MAO-I, a także przez 14 dni od zakończenia leczenia MAO-I. Podobnie, MAO-I nie należy stosować w ciągu 7 dni od zakończenia terapii produktem Priligy.³

Tiorydazyna

Tiorydazyna sama w sobie powoduje wydłużenie odstępu QT, co wiąże się z ryzykiem ciężkich komorowych zaburzeń rytmu serca. Dapoksetyna, hamując izoenzym CYP2D6, może dodatkowo hamować metabolizm tiorydazyny, zwiększając jej stężenie, co potęguje wydłużenie odstępu QT. W związku z tym nie wolno stosować produktu Priligy jednocześnie z tiorydazyną, a także przez 14 dni po przerwaniu leczenia tiorydazyną. Podobnie, tiorydazyny nie należy podawać w ciągu 7 dni od zakończenia terapii produktem Priligy.⁴

Produkty lecznicze i preparaty ziołowe o działaniu serotoninergicznym

Jednoczesne stosowanie produktu Priligy z innymi substancjami o działaniu serotoninergicznym może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego. Do substancji tych należą:

• Inhibitory MAO
• L-tryptofan
• Tryptany
• Tramadol
• Linezolid
• Inne SSRI i SNRI
• Lit
• Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Nie należy stosować produktu Priligy jednocześnie z wymienionymi substancjami ani w ciągu 14 dni od zakończenia ich stosowania. Podobnie, tych substancji nie należy przyjmować w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia produktem Priligy.⁵

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Nie przeprowadzono dokładnej oceny stosowania produktu Priligy w skojarzeniu z lekami działającymi na OUN u pacjentów z przedwczesną ejakulacją. Należy zachować ostrożność stosując produkt Priligy jednocześnie z:

• Lekami przeciwpadaczkowymi
• Lekami przeciwdepresyjnymi
• Lekami przeciwpsychotycznymi
• Lekami przeciwlękowymi
• Lekami uspokajającymi
• Lekami nasennymi

Ze względu na możliwe nasilenie działania depresyjnego na OUN oraz zwiększone ryzyko działań niepożądanych, należy prowadzić ścisłą obserwację pacjenta podczas terapii skojarzonej.⁶

Inhibitory PDE5

Produkt Priligy nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących inhibitory PDE5 (jak syldenafil, tadalafil) ze względu na możliwość obniżenia tolerancji ortostatycznej i zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów hipotonii ortostatycznej, takich jak zawroty głowy czy omdlenia. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Priligy u pacjentów z jednoczesnym występowaniem przedwczesnej ejakulacji i zaburzeń erekcji, leczonych jednocześnie produktem Priligy i inhibitorami PDE5.⁷

Antagoniści receptora α-adrenergicznego

Należy zachować ostrożność stosując produkt Priligy u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora α-adrenergicznego, np. tamsulosynę, ze względu na potencjalne ryzyko zmniejszenia tolerancji ortostatycznej. Chociaż badania przeprowadzone z tamsulosyną nie wykazały istotnych różnic w reakcjach ortostatycznych podczas terapii skojarzonej, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

Interakcje farmakokinetyczne

Dapoksetyna jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP2D6, CYP3A4 oraz monooksygenazę flawinową 1 (FMO1) w wątrobie, nerkach i mikrokosmkach jelitowych. W związku z tym, inhibitory tych enzymów mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę dapoksetyny.⁹

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, nefazodon, nelfinawir i atazanawir) znacząco zwiększa stężenie dapoksetyny i jej metabolitu w osoczu. Ketokonazol powoduje zwiększenie Cmax dapoksetyny o 35% i AUCinf o 99%. W przypadku frakcji niezwiązanej dapoksetyny i demetylodapoksetyny, Cmax może wzrosnąć o 25%, a AUC może się podwoić. Efekt ten może być jeszcze silniejszy u osób, które są słabymi metabolizerami CYP2D6.¹⁰

Ze względu na powyższe, stosowanie produktu Priligy z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Należy również unikać spożywania soku grejpfrutowego w ciągu 24 godzin przed przyjęciem produktu Priligy, ponieważ również jest on silnym inhibitorem CYP3A4.¹¹

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu Priligy z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, klarytromycyną, flukonazolem, amprenawirem, fosamprenwirem, aprepitantem, werapamilem, diltiazemem) może również nasilać działanie dapoksetyny i jej metabolitu, szczególnie u pacjentów będących wolnymi metabolizerami CYP2D6. W przypadku stosowania produktu Priligy z tymi lekami, maksymalna dawka dapoksetyny powinna wynosić 30 mg.¹²

U pacjentów będących intensywnymi metabolizerami CYP2D6, również zaleca się stosowanie maksymalnej dawki dapoksetyny wynoszącej 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując dapoksetynę w dawce 60 mg w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 u intensywnych metabolizerów CYP2D6.¹³

Silne inhibitory CYP2D6

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2D6, jak fluoksetyna, powoduje znaczący wzrost stężenia dapoksetyny i jej metabolitu. W badaniach wykazano, że fluoksetyna podawana przez 7 dni (60 mg/dobę) zwiększała Cmax dapoksetyny (w dawce jednorazowej 60 mg) o 50%, a AUCinf o 88%. Uwzględniając frakcję niezwiązaną dapoksetyny i demetylodapoksetyny, Cmax czynnej frakcji może wzrosnąć o około 50%, a AUC może ulec podwojeniu. Takie zwiększenie ekspozycji na lek może prowadzić do nasilenia częstości i ciężkości działań niepożądanych zależnych od dawki.¹⁴

Wpływ dapoksetyny na farmakokinetykę innych leków

Dapoksetyna, jako inhibitor enzymów wątrobowych, może wpływać na metabolizm innych substancji leczniczych:

Leki metabolizowane przez CYP2D6

Wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) zwiększały średnią wartość Cmax i AUCinf dezypraminy (w dawce jednorazowej 50 mg) odpowiednio o 11% i 19%. Ta interakcja ma prawdopodobnie niewielkie znaczenie kliniczne dla większości leków metabolizowanych przez CYP2D6.¹⁵

Leki metabolizowane przez CYP3A4

Wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) zmniejszały AUCinf midazolamu (w dawce jednorazowej 8 mg) o około 20%. Ten efekt ma prawdopodobnie niewielkie znaczenie kliniczne u większości pacjentów, ale może być istotny u pacjentów leczonych lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez CYP3A4.¹⁶

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) nie hamowały metabolizmu omeprazolu (w dawce jednorazowej 40 mg). Dapoksetyna nie wpływa istotnie na farmakokinetykę innych substratów CYP2C19.¹⁷

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) nie wpływały na farmakokinetykę ani farmakodynamikę glibenklamidu (w dawce jednorazowej 5 mg). Dapoksetyna nie wpływa istotnie na farmakokinetykę innych substratów CYP2C9.¹⁸

Warfaryna i leki wpływające na krzepliwość krwi

Brak danych z badań oceniających wielokrotne podawanie warfaryny razem z dapoksetyną. Należy zachować ostrożność stosując dapoksetynę u pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę. W badaniu farmakokinetycznym wykazano, że dapoksetyna (60 mg/dobę przez 6 dni) nie wpływała na farmakokinetykę ani farmakodynamikę (PT lub INR) warfaryny podawanej w dawce jednorazowej 25 mg.¹⁹

Należy pamiętać, że podczas stosowania leków z grupy SSRI (do których należy dapoksetyna) zaobserwowano występowanie zaburzeń krwawienia, co może być istotne przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwkrzepliwymi.²⁰

Interakcje dapoksetyny z alkoholem

Jednorazowa dawka alkoholu (0,5 g/kg, co odpowiada około 2 drinkom) nie wpływała na farmakokinetykę dapoksetyny (60 mg w dawce jednorazowej). Jednak skojarzone stosowanie dapoksetyny z alkoholem powodowało:

• Nasilenie senności
• Zmniejszenie czujności
• Zaburzenia funkcji poznawczych
• Zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy i opóźnione reakcje
• Zwiększone ryzyko wystąpienia neurokardiogennych działań niepożądanych, w tym omdleń

Łączenie alkoholu z dapoksetyną może również nasilać działanie alkoholu i zwiększać ryzyko przypadkowych urazów. Z tego powodu należy poinformować pacjentów, aby bezwzględnie unikali spożywania alkoholu podczas stosowania produktu Priligy.²¹

Tabela interakcji lekowych z dapoksetyną

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje dapoksetyny z innymi produktami leczniczymi i substancjami. Poziom ważności opiera się na nasileniu potencjalnych działań niepożądanych oraz konsekwencjach klinicznych interakcji. Należy bezwzględnie przestrzegać przedstawionych zaleceń, aby zapewnić pacjentom bezpieczeństwo farmakoterapii.²²