Właściwości farmakokinetyczne leku Priligy

Priligy (chlorowodorek dapoksetyny) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku, które są istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Dapoksetyna wykazuje szybką absorpcję po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) po około 1-2 godzinach od momentu przyjęcia tabletki. Całkowita biodostępność substancji czynnej wynosi 42%, przy czym zakres ten może wahać się od 15% do 76%. Między dawkami 30 mg i 60 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost ekspozycji mierzony parametrami AUC i Cmax.²

Przy zastosowaniu wielokrotnych dawek dapoksetyny wartości AUC zarówno dla samej substancji czynnej, jak i jej aktywnego metabolitu – demetylodapoksetyny (DED) – zwiększają się o około 50% w porównaniu z wartościami obserwowanymi po podaniu pojedynczej dawki.³

Spożywanie posiłków wysokotłuszczowych wywiera umiarkowany wpływ na parametry farmakokinetyczne dapoksetyny. Obserwuje się zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o około 10%, umiarkowane zwiększenie AUC (o 12%) oraz niewielkie opóźnienie w osiągnięciu maksymalnego stężenia w osoczu. Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, dlatego też Priligy może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

W warunkach in vitro ponad 99% dapoksetyny ulega związaniu z białkami osocza. Podobnie wysoki stopień wiązania wykazuje metabolit dapoksetyny – demetylodapoksetyna (DED), który wiąże się z białkami osocza w 98,5%. Objętość dystrybucji dapoksetyny w stanie stacjonarnym wynosi 162 L, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w tkankach organizmu.⁵

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że dapoksetyna podlega złożonemu procesowi metabolizmu, który zachodzi głównie w wątrobie i nerkach. W przemianie leku uczestniczą liczne enzymy, w tym przede wszystkim CYP2D6, CYP3A4 oraz monooksygenaza flawinowa (FMO1).⁶

Po podaniu doustnym dapoksetyna podlega intensywnemu metabolizmowi, prowadzącemu do powstania wielu metabolitów. Główne szlaki biotransformacji obejmują:⁷

• N-oksydację
• N-demetylację
• hydroksylację pierścieniem naftylowym
• glukuronizację
• siarczanowanie

Warto podkreślić, że dapoksetyna podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia po podaniu doustnym.⁸

Główne substancje krążące w osoczu to dapoksetyna w postaci niezmienionej oraz N-tlenek dapoksetyny. Badania in vitro wykazały, że N-tlenek dapoksetyny jest metabolitem nieaktywnym farmakologicznie. Inne metabolity obecne w osoczu to demetylodapoksetyna oraz didemetylodapoksetyna, jednak stanowią one mniej niż 3% materiału związanego z dapoksetyną w osoczu.⁹

Badania in vitro dotyczące wiązania z białkami osocza wykazały, że działanie demetylodapoksetyny (DED) jest porównywalne z działaniem dapoksetyny, a siła działania didemetylodapoksetyny odpowiada 50% aktywności dapoksetyny. Oddziaływanie na organizm niezwiązanej frakcji DED stanowi odpowiednio 50% (AUC) i 23% (Cmax) oddziaływania niezwiązanej frakcji dapoksetyny.¹⁰

Eliminacja

Metabolity dapoksetyny są wydalane głównie z moczem w postaci sprzężonej. Substancja czynna w postaci niezmienionej nie jest wykrywana w moczu, co potwierdza intensywny metabolizm leku.¹¹

Po podaniu doustnym dapoksetyna charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji. Początkowy okres półtrwania wynosi około 1,5 godziny, natomiast końcowy okres półtrwania wynosi około 19 godzin. Po 24 godzinach od podania leku jego stężenie w osoczu spada poniżej 5% maksymalnego stężenia. Okres półtrwania aktywnego metabolitu DED wynosi również około 19 godzin.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Metabolit demetylodapoksetyna (DED) wpływa istotnie na działanie farmakologiczne produktu Priligy, zwłaszcza w sytuacjach zwiększonego całkowitego wpływu DED na organizm. Poniżej przedstawiono różnice w parametrach farmakokinetycznych w określonych populacjach pacjentów.¹³

Różnice etniczne

Analiza badań farmakologicznych dapoksetyny w dawce jednorazowej 60 mg nie wykazała statystycznie znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, czarnej, latynoskiej i azjatyckiej.¹⁴

Badanie porównujące farmakokinetykę dapoksetyny u pacjentów japońskich i pacjentów rasy kaukaskiej wykazało wyższe o 10-20% stężenie dapoksetyny w osoczu (mierzone parametrami AUC i Cmax) u pacjentów japońskich, co przypisywano niższej masie ciała w tej grupie. Różnica ta nie powinna jednak mieć istotnego znaczenia klinicznego.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem dapoksetyny w dawce jednorazowej 60 mg nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (Cmax, AUCinf, Tmax) pomiędzy zdrowymi pacjentami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a zdrowymi młodszymi mężczyznami. Należy jednak zaznaczyć, że nie ustalono ostatecznie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji pacjentów.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 60 mg dapoksetyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek:<sup data-drug="Priligy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki 60 mg dapoksetyny u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do <50 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 80 ml/min).”>17

• pacjenci z łagodnymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)
• pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 30-<50 ml/min)
• pacjenci z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny <30 ml/min)
• pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min)

Nie zaobserwowano wyraźnej zależności między stopniem pogorszenia czynności nerek a zwiększeniem AUC dapoksetyny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odnotowano około 2-krotnie większe wartości AUC w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek, jednak dane dla tej grupy są ograniczone. Nie oceniono farmakokinetyki dapoksetyny u pacjentów wymagających dializoterapii.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dapoksetyny przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁹

Polimorfizm CYP2D6

Badania farmakokinetyczne dapoksetyny stosowanej w dawce jednorazowej 60 mg wykazały różnice w stężeniach dapoksetyny i demetylodapoksetyny u osób będących wolnymi metabolizerami CYP2D6 w porównaniu z intensywnymi metabolizerami CYP2D6.²⁰

U wolnych metabolizerów CYP2D6 obserwowano:

• Dla dapoksetyny: zwiększenie Cmax o 31% i AUCinf o 36%
• Dla demetylodapoksetyny: zwiększenie Cmax o 98% i AUCinf o 161%

Frakcja czynna produktu Priligy może ulec zwiększeniu u wolnych metabolizerów CYP2D6 o około 46% dla Cmax oraz o około 90% dla wartości AUC. Taki wzrost ekspozycji może prowadzić do zwiększonej częstości występowania zależnych od dawki działań niepożądanych.²¹

Szczególną uwagę należy zwrócić na bezpieczeństwo stosowania Priligy u wolnych metabolizerów CYP2D6, zwłaszcza gdy jednocześnie stosują oni inne produkty mogące hamować metabolizm dapoksetyny, takie jak umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4.²²