Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który pozostaje zbliżony zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Farmakokinetyka leku jest liniowa w zalecanym zakresie dawek dobowych, a międzyosobnicze różnice w parametrach farmakokinetycznych są niewielkie (poniżej 20%). Ta charakterystyka umożliwia przewidywanie farmakokinetyki po dawkach wielokrotnych na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.<sup data-drug="Pregabalin Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka pregabaliny w stanie ustalonym jest podobna u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. […] W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (1

Wchłanianie

Pregabalina jest lekiem charakteryzującym się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu na czczo maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest już w ciągu 1 godziny, zarówno w przypadku dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, co istotne, nie zależy ona od wielkości zastosowanej dawki. Przy regularnym stosowaniu leku stan stacjonarny (ustalony) zostaje osiągnięty w okresie między 24 a 48 godzin.²

Przyjmowanie pregabaliny wraz z posiłkiem wpływa na parametry wchłaniania leku. Obserwuje się wówczas zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25-30% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) do około 2,5 godziny. Jednak te zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego w kontekście całkowitego stopnia wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, małpy). Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z tych wiązań.⁴

Metabolizm

Pregabalina cechuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim. Po podaniu dawki leku znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowi jedynie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano zjawiska konwersji enancjomerycznej z S-enancjomeru do R-enancjomeru pregabaliny.⁵

Eliminacja

Pregabalina jest eliminowana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują bezpośrednią proporcjonalność do klirensu kreatyniny. Ta właściwość ma istotne implikacje kliniczne, gdyż u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób dializowanych konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania leku.⁶

Wpływ czynników fizjologicznych i demograficznych na farmakokinetykę pregabaliny

Płeć

Badania kliniczne nie wykazały, aby płeć miała istotny klinicznie wpływ na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że u kobiet i mężczyzn nie jest wymagane odmienne dawkowanie leku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Pregabalina jest skutecznie usuwana z organizmu podczas zabiegu hemodializy – 4-godzinny zabieg hemodializy obniża stężenie leku w osoczu o około 50%. Ze względu na to, że główną drogą eliminacji pregabaliny jest wydalanie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki. Dodatkowo, po zabiegu hemodializy należy podać dawkę uzupełniającą.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały znaczący wpływ na stężenie leku w osoczu. W związku z tym nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Uzyskano następujące wyniki:

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i mieścił się w zakresie od 0,5 do 2 godzin.¹⁰
• Wartości Cmax i AUC dla pregabaliny wykazywały liniowy wzrost wraz z rosnącą dawką w każdej grupie wiekowej.¹¹
• U dzieci o masie ciała poniżej 30 kg obserwowano niższe wartości AUC o około 30% w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg. Wynika to z wyższego o 43% klirensu skorygowanego względem masy ciała u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg.¹²
• Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i wynosił średnio od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹³

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny stanowi istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała istotnie wpływa na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów. Brak jest natomiast danych dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest zgodne z fizjologicznym obniżeniem klirensu kreatyniny związanym z wiekiem. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia funkcji nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki leku.¹⁵

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) u 10 kobiet w okresie laktacji, co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono, że laktacja miała niewielki wpływ lub nie miała wpływu na farmakokinetykę pregabaliny. Lek przenikał do mleka ludzkiego, a jego średnie stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około 76% stężenia w osoczu matki.¹⁶

Szacunkowa dawka pregabaliny przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę) wynosiłaby:

• 0,31 mg/kg mc./dobę – w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę
• 0,62 mg/kg mc./dobę – przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dobowej dawki przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg mc.¹⁷

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych pregabaliny