Właściwości farmakodynamiczne ogólne

Pregabalina, substancja czynna leku Pregabalin Stada, została sklasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwpadaczkowy, podgrupa: inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX16). Pod względem struktury chemicznej pregabalina stanowi analog kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i jest określana jako kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny polega na specyficznym wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Poprzez to wiązanie pregabalina moduluje przepływ jonów wapnia, co przekłada się na jej działanie przeciwbólowe i przeciwdrgawkowe².

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego o różnej etiologii. Szczególnie udokumentowano jej działanie w trzech kluczowych jednostkach chorobowych: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz w bólu neuropatycznym związanym z urazem rdzenia kręgowego. Warto zauważyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających skuteczność pregabaliny w innych modelach bólu neuropatycznego³.

W programie badań klinicznych pregabalina została poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania. Badania trwały do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (2xd) oraz do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (3xd). Analizy wyników wykazały, że zarówno profil bezpieczeństwa, jak i skuteczność terapeutyczna były porównywalne dla obu schematów dawkowania⁴.

Istotną obserwacją kliniczną jest szybkość działania przeciwbólowego pregabaliny. W badaniach trwających do 12 tygodni u pacjentów z bólem neuropatycznym (zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego) zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w ciągu pierwszego tygodnia terapii. Co więcej, efekt analgetyczny utrzymywał się przez cały okres obserwacji klinicznej⁵.

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego wykazano, że u 35% pacjentów leczonych pregabaliną nastąpiła poprawa w skali bólu o co najmniej 50%, podczas gdy w grupie placebo taki stopień poprawy odnotowano jedynie u 18% badanych. Analiza podgrup wykazała, że wśród pacjentów, którzy nie zgłaszali senności jako działania niepożądanego, poprawa o co najmniej 50% występowała u 33% przyjmujących pregabalinę w porównaniu do 18% otrzymujących placebo. Natomiast w podgrupie pacjentów doświadczających senności, odsetek ten wynosił 48% dla pregabaliny i 16% dla placebo⁶.

W odniesieniu do ośrodkowego bólu neuropatycznego, kontrolowane badanie kliniczne wykazało, że poprawę w punktacji nasilenia bólu o co najmniej 50% odnotowano u 22% pacjentów otrzymujących pregabalinę w porównaniu do 7% w grupie placebo⁷.

Padaczka – terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny jako leku przeciwpadaczkowego oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Podobnie jak w przypadku badań nad bólem neuropatycznym, testowano dwa schematy dawkowania: dwa razy na dobę (2xd) i trzy razy na dobę (3xd). Wyniki wskazują na porównywalność profili bezpieczeństwa i skuteczności dla obu schematów⁸.

Istotną właściwością farmakodynamiczną pregabaliny w leczeniu padaczki jest szybkość działania przeciwdrgawkowego – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia⁹.

Padaczka – dzieci i młodzież

Status bezpieczeństwa i skuteczności pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie został jednoznacznie określony. Przeprowadzono jednak szereg badań, które dostarczyły cennych informacji¹⁰.

W badaniu farmakokinetyki i tolerancji obejmującym pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) z napadami częściowymi, profil działań niepożądanych był zbliżony do obserwowanego u dorosłych¹¹.

Przeprowadzono także bardziej złożone badania kliniczne w populacji pediatrycznej:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów od jednego miesiąca do poniżej 4 lat
• Dwa trwające 1 rok otwarte badania bezpieczeństwa z udziałem odpowiednio 54 i 431 pacjentów pediatrycznych z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały, że w populacji pediatrycznej pewne działania niepożądane, takie jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, występowały częściej niż u dorosłych pacjentów z padaczką¹².

Skuteczność pregabaliny w populacji pediatrycznej

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów pediatrycznych (w wieku 4-16 lat) zastosowano różne dawkowanie pregabaliny, porównując trzy grupy:

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• Grupa placebo

Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowej wyniósł 40,6% w grupie przyjmującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs. placebo), 29,1% w grupie stosującej dawkę 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 dla placebo) oraz 22,6% w grupie placebo. Oznacza to, że statystycznie istotną skuteczność wykazano tylko dla wyższej dawki pregabaliny¹³.

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano następujący schemat grup badawczych:

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• Grupa placebo

Analiza wyników wykazała, że mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła odpowiednio:

Statystycznie istotne zmniejszenie logarytmicznie przekształconej częstości napadów częściowych w porównaniu z placebo wykazano tylko dla pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę (p = 0,0223). W grupie otrzymującej niższą dawkę nie stwierdzono istotnej statystycznie poprawy w porównaniu z placebo¹⁴.

Padaczka – monoterapia u pacjentów nowo zdiagnozowanych

Ocena pregabaliny w monoterapii została przeprowadzona w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, ze schematem dawkowania dwa razy na dobę. Porównując skuteczność pregabaliny z lamotryginą, nie udało się wykazać równoważności (non-inferiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednocześnie badanie potwierdziło, że pregabalina i lamotrygina charakteryzują się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów¹⁵.

Uogólnione zaburzenia lękowe

W leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) pregabalina została poddana ocenie w kompleksowym programie badań klinicznych, który obejmował:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, działanie terapeutyczne pregabaliny w GAD charakteryzuje szybki początek. Zmniejszenie nasilenia objawów lękowych mierzonych za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A) obserwowano już w pierwszym tygodniu terapii¹⁶.

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4-8 tygodni) znaczącą poprawę kliniczną, definiowaną jako redukcję o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego, osiągnęło 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów w grupie placebo¹⁷.

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontekście bezpieczeństwa stosowania pregabaliny należy zwrócić uwagę na potencjalne działania niepożądane dotyczące narządu wzroku. W badaniach kontrolowanych placebo niewyraźne widzenie występowało częściej u pacjentów przyjmujących pregabalinę niż u osób otrzymujących placebo. Warto jednak podkreślić, że objaw ten w większości przypadków ustępował samoistnie w miarę kontynuacji leczenia¹⁸.

W ramach kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono szeroko zakrojone badania narządu wzroku u ponad 3600 pacjentów. Obejmowały one ocenę:

• Ostrości widzenia
• Formalnych badań pola widzenia
• Badań dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 4,8% pacjentów z grupy placebo
• Zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów otrzymujących pregabalinę w porównaniu do 11,7% w grupie placebo
• Zmiany w badaniach dna oka u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Powyższe dane wskazują, że choć zaburzenia widzenia mogą wystąpić podczas terapii pregabaliną, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w badaniach dna oka między grupami, a zmiany w polu widzenia występowały z podobną częstością w obu grupach¹⁹.