Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pregabalin Stada

Pregabalina została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa. Wyniki tych badań dostarczają ważnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi, co jest istotne w kontekście praktyki klinicznej.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym w praktyce klinicznej. Profil bezpieczeństwa określony w tych badaniach stanowi podstawę do przewidywania potencjalnych działań niepożądanych u pacjentów.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wyraźny wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się w postaci zmniejszonej aktywności, nadmiernej aktywności oraz ataksji. Objawy te były zależne od dawki i wskazują na potencjalne działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, które mogą występować również u ludzi.³

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych poddanych długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach co najmniej 5-krotnie przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych), często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Jest to istotne spostrzeżenie, które może mieć znaczenie w kontekście długotrwałego stosowania pregabaliny, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Działanie teratogenne

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono działań teratogennych pregabaliny u myszy, szczurów i królików. Jest to ważna informacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży. Jednakże toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano, gdy zastosowano dawki istotnie większe od tych stosowanych u ludzi.⁵

Toksyczność prenatalna i pourodzeniowa

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej wykazano, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów po ekspozycji przekraczającej ponad 2-krotnie maksymalną zalecaną ekspozycję u człowieka. Te wyniki sugerują potencjalne ryzyko dla rozwoju płodu przy stosowaniu wysokich dawek pregabaliny w czasie ciąży.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>6}

Wpływ na płodność

Badania wykazały niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów, jednak wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą stosowaną u ludzi. Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych szczurów. W związku z tymi obserwacjami, działania te uznano za pozbawione znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne dla ludzi.⁷

Potencjał genotoksyczny

W serii testów przeprowadzonych in vitro i in vivo pregabalina nie wykazała działania genotoksycznego. To istotna informacja, wskazująca na brak potencjału pregabaliny do wywoływania mutacji genetycznych, co mogłoby zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów.⁸

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy, które dostarczyły następujących wyników:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁹
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹⁰
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Na podstawie danych klinicznych uzyskanych podczas obserwacji krótkoterminowej i ograniczonych danych z obserwacji długoterminowej nie stwierdzono podobnych zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi. Nie ma więc dowodów, które wskazywałyby na istnienie takiego ryzyka u ludzi.¹²

Toksyczność u młodych szczurów

Przeprowadzone badania wykazały, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych. Jednakże istotne jest to, że młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie pregabaliny. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano następujące objawy kliniczne:¹³

• Objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)¹⁴
• Zmiany we wzrastaniu manifestujące się przejściowym zahamowaniem tempa wzrostu masy ciała¹⁵

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co wskazuje na potencjalne ryzyko dla układu rozrodczego przy stosowaniu wysokich dawek pregabaliny.¹⁶

U młodych szczurów, 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi, zaobserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Jest to istotne zjawisko z punktu widzenia rozwoju układu słuchowego. Należy jednak zaznaczyć, że efekt ten nie był już zauważalny po dziewięciu tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na jego odwracalny charakter.¹⁷