Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pramatis 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pramatis (escytalopram)

Dane przedkliniczne dotyczące escytalopramu, substancji czynnej leku Pramatis, opierają się częściowo na wynikach badań samego escytalopramu, a częściowo na badaniach cytalopramu. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych escytalopramu, ponieważ połączone badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne na szczurach z zastosowaniem escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil bezpieczeństwa. Z tego względu informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na zwierzętach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazywały potencjalne działanie kardiotoksyczne. Działanie to obejmowało wywoływanie niewydolności serca po kilku tygodniach stosowania dawek powodujących ogólną toksyczność. Istotną obserwacją jest fakt, że toksyczne działanie na serce wydaje się być silniej związane z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z całkowitą ekspozycją układową wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenie-czas).²

Szczegółowa analiza wyników badań wykazała, że maksymalne stężenie escytalopramu w osoczu przy braku działań niepożądanych było 8-krotnie większe od wartości uzyskiwanych w zastosowaniach klinicznych. Dla porównania, wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż osiągana podczas stosowania leku u ludzi. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe od wartości uzyskiwanej w zastosowaniach klinicznych.³

Zaobserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane ze wzmożonym oddziaływaniem na aminy biogenne i mają charakter wtórny w stosunku do zasadniczego działania farmakologicznego leku. Efekty te powodują niekorzystne zmiany hemodynamiczne, w tym zmniejszenie przepływu wieńcowego, co może prowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm toksycznego działania na serce u szczurów nie został w pełni wyjaśniony.⁴

Co istotne, dotychczasowe doświadczenie kliniczne dotyczące cytalopramu oraz dane zgromadzone podczas badań klinicznych z zastosowaniem escytalopramu nie wskazują, aby obserwacje dotyczące kardiotoksyczności u szczurów miały swoje odpowiedniki w praktyce klinicznej u ludzi.⁵

Fosfolipidoza

W badaniach długoterminowych obejmujących szczury, po dłuższym stosowaniu escytalopramu i cytalopramu zaobserwowano zwiększoną zawartość fosfolipidów w niektórych tkankach organizmu, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Należy podkreślić, że zmiany w najądrzach i wątrobie były obserwowane przy ekspozycjach podobnych do tych, jakie występują u ludzi podczas terapii. Istotną informacją jest fakt, że efekt fosfolipidozy był odwracalny po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Zjawisko nagromadzenia fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt laboratoryjnych obserwowano również w związku ze stosowaniem wielu innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Wciąż jednak pozostaje niejasne, czy zjawisko to ma istotne znaczenie kliniczne u ludzi.⁷

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu. Efekty te obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Odwracalne opóźnienie kostnienia

Te działania niepożądane były widoczne przy ekspozycjach (mierzonych jako AUC) większych od ekspozycji uzyskiwanej w zastosowaniach klinicznych. Istotne jest, że nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych u potomstwa.⁸

Dodatkowo, w badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego zaobserwowano zmniejszenie przeżycia młodych szczurów w okresie laktacji. Efekt ten występował przy ekspozycjach (mierzonych jako AUC) większych od ekspozycji uzyskiwanej podczas standardowej terapii u ludzi.⁹

Wpływ na płodność

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram wywiera wpływ na parametry płodności, powodując:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Zmniejszenie wskaźnika ciążowego
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy podkreślić, że te niekorzystne działania były obserwowane po narażeniu na dawki znacznie przekraczające ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas standardowej terapii. W odniesieniu do escytalopramu, nie są dostępne specyficzne dane dotyczące wpływu na płodność u zwierząt.¹⁰