Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna zawarta w kapsułkach twardych produktu leczniczego Pragiola, charakteryzuje się spójnym profilem farmakokinetycznym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Znajomość właściwości farmakokinetycznych leku ma kluczowe znaczenie dla efektywnego i bezpiecznego jego stosowania w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu zaledwie 1 godziny od przyjęcia zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest bardzo wysoka – wynosi ≥90% i nie zależy od wielkości dawki. Stan stacjonarny jest osiągany stosunkowo szybko, po 24-48 godzinach od rozpoczęcia terapii dawkami wielokrotnymi.²

Warto zauważyć, że przyjmowanie pregabaliny wraz z pokarmem wpływa na szybkość jej wchłaniania, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Jednakże jednoczesne podawanie leku z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co ma znaczenie dla jej działania na ośrodkowy układ nerwowy. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących samic, co należy uwzględnić przy stosowaniu u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych wynikających z wypierania innych leków z wiązań białkowych.⁵

Metabolizm pregabaliny

Jedną z charakterystycznych cech pregabaliny jest jej minimalny metabolizm w organizmie ludzkim. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. N-metylowa pochodna pregabaliny, główny metabolit obecny w moczu, stanowiła jedynie 0,9% podanej dawki. W badaniach nieklinicznych nie obserwowano także racemizacji, czyli przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁶

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁷

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych konieczne jest dostosowanie dawki leku zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, punkt 4.2 Tabela 1.⁸

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że stężenia leku w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do zmiany dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są stosunkowo niewielkie (poniżej 20%). Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i może być określona na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej.<sup data-drug="Pragiola" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (9

Ze względu na przewidywalną farmakokinetykę i niewielkie różnice międzyosobnicze, nie ma potrzeby rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.¹⁰

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę

Wpływ płci

Badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu płci na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Ponieważ klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki zgodnie z wytycznymi. Warto podkreślić, że pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnej hemodializie stężenie leku w osoczu zmniejsza się o około 50%.¹²

Z uwagi na to, że pregabalina jest eliminowana głównie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową.¹³

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, ponieważ lek nie ulega istotnemu metabolizmowi i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu, można założyć, że zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny stosowanej w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat i od 12 do 16 lat.¹⁵

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był zbliżony we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od przyjęcia leku.¹⁶

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaną dawką w każdej grupie wiekowej. Zauważono, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynikało z większego klirensu skorygowanego względem masy ciała – był on o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁷

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁸

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁹

Warto podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²⁰

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest zgodne z typowym dla tej grupy wiekowej zmniejszeniem klirensu kreatyniny. U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być zatem wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny.²¹

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono, że laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²²

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (zakładając średnie dzienne spożycie mleka 150 ml/kg/dobę) w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę wynosiłaby 0,31 mg/kg/dobę, a przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę – 0,62 mg/kg/dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg.²³