Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pragiola 225 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pragiola

Pregabalina, substancja czynna leku Pragiola, została poddana szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa. Badania te obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksyczności reprodukcyjnej, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Tolerancja i bezpieczeństwo farmakologiczne

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa pregabalina była dobrze tolerowana przez zwierzęta laboratoryjne w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym w praktyce klinicznej. Jest to istotna obserwacja, potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania substancji u ludzi w dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się głównie w postaci zmniejszenia aktywności, nadmiernej aktywności oraz ataksji. Objawy te są spójne z farmakologicznym działaniem pregabaliny na układ nerwowy.³

Wpływ na siatkówkę

Istotną obserwacją z badań długoterminowych jest wpływ pregabaliny na siatkówkę. U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach co najmniej 5-krotnie przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (przy maksymalnych dawkach klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki.⁴

Potencjał teratogenny i toksyczność rozwojowa

Badania potencjału teratogennego przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki) wykazały, że pregabalina nie ma działania teratogennego. Nie zaobserwowano wad wrodzonych u płodów po ekspozycji na pregabalinę w dawkach terapeutycznych.⁵

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa dla stosowania pregabaliny w populacji ludzkiej.⁶

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale dopiero przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Badania wykazały, że pregabalina może wpływać na płodność, jednak efekt ten obserwowano wyłącznie przy ekspozycjach znacznie przekraczających wartości terapeutyczne. Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano tylko po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą.⁸

U samców szczurów obserwowano niekorzystny wpływ na narządy rozrodcze i parametry nasienia, jednak efekt ten był przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym opisane działania uznano za nieistotne klinicznie lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁹

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono szereg testów genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich tych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, co jest istotnym czynnikiem w ocenie bezpieczeństwa substancji czynnej.¹⁰

Ocena potencjału karcynogennego

Potencjał karcynogenny pregabaliny oceniano w dwuletnich badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach. U szczurów nie obserwowano zwiększonej częstości występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹¹

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹²

Szczegółowe analizy mechanizmu powstawania tych guzów u myszy wskazują na jego niegenotoksyczny charakter. Mechanizm ten związany jest ze zmianami dotyczącymi płytek krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej nie stwierdzono zmian w płytkach krwi u szczurów ani u ludzi.¹³ Nie ma zatem dowodów, na podstawie których można by wnioskować o ryzyku występowania podobnego efektu u ludzi.¹⁴

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono także badania toksyczności u młodych szczurów, które wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo w grupie młodych szczurów i szczurów dorosłych. Jednakże stwierdzono, że młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie pregabaliny.¹⁵

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• nadpobudliwość psychoruchową
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

¹⁶

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹⁷

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten był jednak przemijający – dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny.¹⁸

Podsumowanie przedklinicznych danych bezpieczeństwa

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pregabaliny dostarczyły kompleksowych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji. Obserwowane działania niepożądane występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na relatywnie szeroki margines bezpieczeństwa podczas stosowania leku Pragiola zgodnie z zaleceniami. Brak działania genotoksycznego i teratogennego oraz brak istotnego ryzyka karcynogennego przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji u ludzi stanowią ważne argumenty przemawiające za bezpieczeństwem stosowania pregabaliny w praktyce klinicznej.