Właściwości farmakodynamiczne
Polpril 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. W postaci farmaceutycznej Polpril 5 mg występuje jako kapsułki twarde, zawierające 5 mg ramiprylu w formie białego lub białawego proszku.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, wywiera swoje działanie terapeutyczne poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, która jest substancją silnie obkurczającą naczynia. Jednocześnie ramiprylat hamuje rozpad bradykininy – substancji o działaniu naczyniorozkurczowym. Mechanizm działania leku prowadzi zatem do dwóch istotnych efektów: zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania degradacji bradykininy, co skutkuje rozkurczem naczyń. Dodatkowo, poprzez zmniejszenie wpływu angiotensyny II na korę nadnerczy, ramiprylat powoduje obniżenie wydzielania aldosteronu.²

Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorami ACE jest zróżnicowana w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów. U osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym, które często charakteryzują się niską aktywnością reninową osocza, odpowiedź na leczenie jest przeciętnie mniejsza niż u pacjentów pozostałych ras.³

Działanie hipotensyjne

Głównym efektem farmakodynamicznym ramiprylu przy leczeniu nadciśnienia tętniczego jest znaczące obniżenie oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. To działanie nie powoduje istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej. Podczas stosowania leku u pacjentów z nadciśnieniem obserwuje się obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca.⁴

Profil czasowy działania hipotensyjnego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania: efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki jest obserwowany już po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia leku⁵
• Maksymalny efekt: po przyjęciu pojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3-6 godzin od doustnego podania⁶
• Czas działania: hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny⁷
• Pełny efekt terapeutyczny: przy terapii ciągłej maksymalny efekt hipotensyjny występuje zwykle po 3-4 tygodniach leczenia⁸

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest utrzymywanie się działania hipotensyjnego ramiprylu w terapii długotrwałej, co potwierdzono w badaniach trwających 2 lata. Dodatkowo, ważnym aspektem bezpieczeństwa jest brak efektu z odbicia – nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁹

Wpływ na niewydolność serca

Badania kliniczne wykazały skuteczność ramiprylu jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), stosowanego razem z diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Mechanizm korzystnego działania leku w niewydolności serca opiera się na:

• Poprawie parametrów hemodynamicznych serca, w tym:
  • obniżeniu ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
  • obniżeniu całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
  • podwyższeniu pojemności minutowej serca
  • poprawie wskaźnika sercowego
• Zmniejszeniu aktywacji neuroendokrynnej, charakterystycznej dla niewydolności serca

¹⁰

Skuteczność kliniczna w głównych wskazaniach

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Znaczącym dowodem na skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej są wyniki badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W tym kontrolowanym placebo badaniu ramipryl dołączano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego. Do badania kwalifikowano osoby z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo z cukrzycą oraz przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak:¹¹

• udokumentowana mikroalbuminuria
• nadciśnienie tętnicze
• podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego
• obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)
• palenie papierosów

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania pierwszorzędowych złożonych punktów końcowych, obejmujących zawały mięśnia sercowego, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary, zarówno analizowanych pojedynczo, jak i łącznie.¹²

<sup data-drug="Polpril" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie HOPE: Główne wyniki […] Ramipryl: 14,0% – Placebo: 17,8% – Ryzyko względne (95% przedział ufności): 0,78 (0,70-0,86) – P <0,001 […] Zawał mięśnia sercowego: Ramipryl: 9,9% – Placebo: 12,3% – Ryzyko względne (95% przedział ufności): 0,80 (0,70-0,90) – P <0,001 […] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: Ramipryl: 6,1% – Placebo: 8,1% – Ryzyko względne (95% przedział ufności): 0,74 (0,64-0,87) – P <0,001 […] Udar: Ramipryl: 3,4% – Placebo: 4,9% – Ryzyko względne (95% przedział ufności): 0,68 (0,56-0,84) – P 13

Wpływ na nefropatię w cukrzycy i innych schorzeniach nerek

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym wyodrębniony element badania HOPE, oceniano wpływ dodania 10 mg ramiprylu do dotychczasowego leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Wyniki pierwotnej analizy wykazały, że jawna nefropatia rozwinęła się u 6,5% pacjentów w grupie ramiprylu (117 osób) i 8,4% w grupie placebo (149 osób), co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 24% (95% CI: 3-40%, p=0,027).¹⁴

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu potwierdzono również w badaniu REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy). To wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. Badanie obejmowało pacjentów z:^{1 i 15}

• łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że średnia wartość obniżenia GFR na miesiąc była istotnie niższa u chorych leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo: –0,54 (0,66) wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, jedynie 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło złożony punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki, w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p=0,02).¹⁶

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego została udowodniona w badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy). Badanie objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Istotnym aspektem metodologicznym badania było włączanie leczenia ramiprylem we wczesnej fazie po incydencie wieńcowym – w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.¹⁷

Wyniki badania AIRE, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, wykazały znaczącą redukcję umieralności w grupie leczonej ramiprylem. Umieralność w grupie pacjentów otrzymujących ramipryl wynosiła 16,9%, natomiast w grupie placebo – 22,6%. Przekłada się to na bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI: od 11% do 40%).¹⁸

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

Dane z dużych badań klinicznych dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (do których należy ramipryl) z antagonistami receptora angiotensyny II. Dwa kluczowe badania w tym zakresie to:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych¹⁹
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową²⁰

Oba badania wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zastosowaniu obu grup leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie.²¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Również badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), oceniające korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), a także zwiększoną częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo.²³

Farmakodynamika u dzieci i młodzieży

Ocena właściwości farmakodynamicznych ramiprylu w populacji pediatrycznej opiera się na dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

1. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w trzech poziomach dawkowania (niskim, średnim lub wysokim), dostosowanych do masy ciała, aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu porównywalne z dawkami stosowanymi u dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg). Po 4 tygodniach terapii stwierdzono, że:²⁴
   • Ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego (pierwszorzędowy punkt końcowy badania)²⁵
   • Ramipryl powodował redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ale tylko przy najwyższym poziomie dawkowania²⁶
   • U dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym zarówno średnia, jak i wysoka dawka ramiprylu prowadziła do znaczącej redukcji skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego²⁷
2. Randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, oceniające skutki odstawienia ramiprylu, z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego). W tym 4-tygodniowym badaniu dawkę zwiększano stopniowo i testowano trzy poziomy dawkowania: niski (0,625 mg – 2,5 mg), średni (2,5 mg – 10 mg) i wysoki (5 mg – 20 mg), obliczone na podstawie masy ciała. Wyniki wykazały:²⁸
   • Po odstawieniu leku zaobserwowano niewielki, statystycznie nieistotny ponowny wzrost zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego²⁹
   • Nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi na leczenie od dawki ramiprylu w badanej populacji pediatrycznej³⁰