Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Polkepral, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym z dobrą rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością zarówno wewnątrz- jak i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmiany klirensu leku. W badaniach nie wykazano istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Co istotne, profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką.¹

Dzięki całkowitemu wchłanianiu i liniowemu przebiegowi tego procesu, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego powodu nie jest konieczne rutynowe monitorowanie stężenia lewetyracetamu w osoczu. Wykazano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie i w osoczu – stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wynosi od 1 do 1,7 dla lewetyracetamu w postaci tabletek i po 4 godzinach od podania leku w postaci roztworu doustnego.²

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z całkowitą biodostępnością zbliżoną do 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,3 godziny od podania. Stan stacjonarny jest osiągany po 2 dniach przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Wartości Cmax wynoszą zazwyczaj 31 µg/ml po pojedynczej dawce 1000 mg oraz 43 µg/ml po wielokrotnym podawaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Stopień wchłaniania nie jest zależny od dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.³

Dystrybucja

Brak szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Ważną cechą farmakokinetyczną jest niski stopień wiązania z białkami osocza – zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit wiążą się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 10%. Objętość dystrybucji lewetyracetamu mieści się w zakresie od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.⁴

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny, stanowiący 24% dawki, polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej, prowadząc do powstania głównego metabolitu ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Hydroliza ta zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Co istotne, proces ten nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁵

Zidentyfikowano również dwa inne metabolity o mniejszym znaczeniu ilościowym:

• Metabolit powstający na drodze hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)⁶
• Metabolit powstający przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)⁷

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki.⁸

W badaniach nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu. Badania in vitro potwierdziły, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej.⁹

Dodatkowo lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wykazuje brak wpływu lub jedynie minimalny wpływ na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1, natomiast powoduje łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy spodziewać się znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo, co minimalizuje ryzyko interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹¹

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% dawki, przy czym około 93% dawki jest wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie i stanowi jedynie około 0,3% dawki. W pierwszych 48 godzinach całkowite wydalanie z moczem niezmienionego lewetyracetamu stanowi 66% dawki, a jego głównego metabolitu 24% dawki.¹²

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast dla metabolitu ucb L057 wartość ta jest wyższa i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, zaś jego główny metabolit jest eliminowany również przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania o około 40% (zakres 10-11 godzin), co jest związane z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek w tej grupie pacjentów.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Polkepral na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁵

W przypadku pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 25 godzin pomiędzy dializami oraz około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie standardowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej usuwane jest około 51% lewetyracetamu z organizmu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu jest zmniejszony o ponad 50%, co wynika głównie ze współistniejących zaburzeń czynności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom w wieku 6-12 lat z padaczką, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁸

Przy podawaniu wielokrotnym dawek w zakresie 20-60 mg/kg masy ciała/dobę dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w czasie od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Obserwuje się proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i pola pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁹

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego lewetyracetamu w stężeniu 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lek jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu z dorosłymi (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁰

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała ma istotny wpływ na pozorny klirens (klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętość dystrybucji. Również wiek wpływa na oba te parametry, przy czym efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejsza się z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²¹

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²²

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych