Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Polkepral 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Polkepral

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych lewetyracetamu, substancji czynnej produktu leczniczego Polkepral, w celu oceny jego bezpieczeństwa w warunkach laboratoryjnych. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi ¹.

Farmakologia bezpieczeństwa, genotoksyczność i rakotwórczość

Standardowe badania przedkliniczne obejmujące analizę farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego lewetyracetamu nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Jest to istotna obserwacja potwierdzająca ogólny profil bezpieczeństwa substancji czynnej zawartej w produkcie Polkepral ².

Obserwowane działania niepożądane w modelach zwierzęcych

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano pewne działania niepożądane, które nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych, ale mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji na lewetyracetam, porównywalnej do stosowanej u ludzi, odnotowano zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne. Zmiany te obejmowały ³:

• Zwiększenie masy wątroby – świadczące o reakcji adaptacyjnej narządu na substancję
• Przerost środkowej części zrazika – wskazujący na zmiany strukturalne w tkance wątrobowej
• Nacieczenie tłuszczowe – odzwierciedlające zmiany metaboliczne w hepatocytach
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu – będące biochemicznym markerem obciążenia wątroby

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania oceniające wpływ lewetyracetamu na funkcje rozrodcze wykazały brak działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję zarówno u samic, jak i samców szczurów. W badaniach stosowano dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi wartość 6-krotnie większą od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Brak negatywnego wpływu zaobserwowano zarówno w pokoleniu F1, jak i u rodziców tych osobników ⁴.

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD, embryo-fetal development) u szczurów z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu, któremu towarzyszyło marginalne zwiększenie częstości występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Co istotne, nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych ⁵.

Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów dawka NOAEL określona została na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę ⁶.

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Przy dawce 1800 mg/kg mc./dobę zaobserwowano istotną toksyczność dla ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Zmiany te były związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i układu szkieletowego ⁷.

W przypadku samic królików dawka NOAEL została określona jako mniejsza niż 200 mg/kg mc./dobę, natomiast dla płodów wynosiła 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² ⁸.

Rozwój około- i poporodowy

Badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach z zastosowaniem dawek lewetyracetamu wynoszących 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL dla samic F0 oraz dla parametrów dotyczących przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1 (do zakończenia okresu karmienia mlekiem matki) została określona jako równa lub większa niż 1800 mg/kg mc./dobę. Wartość ta stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² ⁹.

Badania na noworodkach i młodych osobnikach

W badaniach prowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (stanowiących 6-17 krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych parametrach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania ¹⁰.

Zestawienie dawek NOAEL w badaniach przedklinicznych

NOAEL – dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego; MRHD – maksymalna zalecana dawka dla ludzi.