Właściwości farmakodynamiczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Polkepral, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), chemicznie niepowiązana z żadnymi innymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym stosowanymi obecnie w terapii.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany. Wyniki badań przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo sugerują, że lewetyracetam nie modyfikuje podstawowych właściwości komórkowych ani nie wpływa na prawidłowe procesy neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały kilka specyficznych mechanizmów działania lewetyracetamu:

• Wpływ na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N oraz ograniczenie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów³
• Częściowe znoszenie hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny⁴
• Wiązanie się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), które uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów⁵

Istotne jest, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A koreluje z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A najprawdopodobniej stanowi kluczowy element w mechanizmie jego działania przeciwpadaczkowego.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie protekcyjne przeciw drgawkom w licznych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wywołując przy tym działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny farmakologicznie. Szeroki profil farmakologiczny leku potwierdzają obserwacje kliniczne skuteczności przeciwdrgawkowej zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i w padaczce z napadami uogólnionymi (co potwierdzają badania EEG wykazujące wyładowania padaczkowe oraz reakcje na przerywane bodźce świetlne).⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność kliniczna lewetyracetamu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne grupy wiekowe pacjentów z padaczką – od dorosłych, przez młodzież, dzieci, aż po niemowlęta w wieku od 1 miesiąca życia.⁸

Badania u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni.⁹

Zsumowane wyniki tych badań wykazały, że odsetek pacjentów, u których zaobserwowano redukcję liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Powyższe dane wskazują na zależny od dawki efekt terapeutyczny lewetyracetamu, ze znacznie wyższą skutecznością w porównaniu do placebo.¹⁰

Badania u dzieci i młodzieży

W przypadku dzieci w wieku 4-16 lat, skuteczność lewetyracetamu oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podzielonej na dwie dawki. Zmniejszenie liczby napadów częściowych o 50% lub więcej w porównaniu do okresu wyjściowego stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz jedynie u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

W dłuższej perspektywie czasowej obserwowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.¹²

Dla niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmujące 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci stosowali roztwór doustny lewetyracetamu w dawkach dobowych zależnych od wieku:¹³

• niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych.¹⁴

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez zamaskowanego badacza. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny.¹⁵

Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem w porównaniu do 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki były spójne w całej analizowanej grupie wiekowej. W dłuższym okresie obserwacji u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁶

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo lewetyracetam podawano także 35 niemowlętom z napadami częściowymi w wieku poniżej 1 roku, z czego 13 miało mniej niż 6 miesięcy.¹⁷

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie miało na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) i objęło 576 pacjentów.¹⁸

Do badania kwalifikowano pacjentów z samoistnym napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Pacjentów przydzielano losowo do grupy leczonej karbamazepiną CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetamem w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.¹⁹

Sześciomiesięczny okres bez napadów (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności) osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła jedynie 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).²⁰

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie lewetyracetamem stosowanym w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69), można było odstawić jednocześnie podawane leki przeciwpadaczkowe.²¹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów mioklonicznych badano u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.²²

Uczestnicy badania cierpieli na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, jednak u większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.²³

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy obserwowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.²⁴

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano u dorosłych, młodzieży oraz niewielkiej liczby dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.²⁵

Pacjenci włączeni do badania cierpieli na różne zespoły kliniczne, takie jak:

• młodzieńcza padaczka miokloniczna
• młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.²⁶

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy obserwowano u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.²⁷