Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pantoprazol Krka 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pantoprazol Krka

Dane przedkliniczne dotyczące pantoprazolu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych, które pozwalają na ocenę profilu bezpieczeństwa leku Pantoprazol Krka.¹

Badania rakotwórczości i potencjał onkogenny

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo u szczurów stwierdzono występowanie brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku. Mechanizm prowadzący do powstawania rakowiaków żołądka przez pochodne benzimidazolu został dokładnie zbadany i wyjaśniony jako reakcja wtórna do znacznie podwyższonych stężeń gastryny w surowicy. Zjawisko to występowało u szczurów po długotrwałym podawaniu pantoprazolu w wysokich dawkach.²

Podczas dwuletnich badań na gryzoniach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby u szczurów oraz samic myszy. Zjawisko to tłumaczono wysoką szybkością metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.³

U szczurów, którym podawano pantoprazol w najwyższej dawce wynoszącej 200 mg/kg, zaobserwowano niewielki wzrost częstości występowania zmian nowotworowych tarczycy. Zjawisko to wiąże się ze zmianami w metabolizmie tyroksyny w wątrobie szczurów wywołanymi przez pantoprazol. Ze względu na stosowanie znacznie niższych dawek terapeutycznych u ludzi, nie przewiduje się wystąpienia żadnych działań niepożądanych dotyczących gruczołu tarczowego.⁴

Badania wpływu na reprodukcję i rozwój

W badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, przeprowadzonych w celu oceny rozwoju kości, obserwowano następujące oznaki toksyczności u potomstwa:

• zwiększoną śmiertelność
• niższą średnią masę ciała
• niższy średni przyrost masy ciała
• zmniejszony wzrost kości

Powyższe efekty obserwowano przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Po zakończeniu fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do powrotu do wartości prawidłowych.⁵

Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem okresu karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co szacunkowo odpowiada wiekiem niemowlętom do 2 lat. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie zostało określone. Warto zauważyć, że we wcześniejszym badaniu u szczurów w okresie okołoporodowym, przy podawaniu nieznacznie mniejszych dawek (3 mg/kg mc.), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg mc. zastosowanej w późniejszym badaniu.⁶

Wpływ na płodność i przebieg ciąży

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie stwierdzono działania teratogennego. Przeprowadzone u szczurów badania dotyczące przenikania leku przez barierę łożyskową wykazały zwiększone przenikanie pantoprazolu przez łożysko w zaawansowanej ciąży. W wyniku tego mechanizmu stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem.⁷

Integracja danych przedklinicznych w ocenie bezpieczeństwa

Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że pantoprazol charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w kontekście konwencjonalnych badań farmakologicznych i genotoksyczności. Efekty obserwowane w badaniach rakotwórczości (guzy neuroendokrynne, brodawczaki, guzy wątroby, zmiany w tarczycy) są związane ze specyficznymi mechanizmami występującymi u gryzoni i nie mają bezpośredniego przełożenia na bezpieczeństwo stosowania pantoprazolu u ludzi w dawkach terapeutycznych. Wyniki badań reprodukcyjnych wskazują na potencjalne ryzyko przy ekspozycji znacznie przewyższającej ekspozycję kliniczną u ludzi, natomiast w dawkach bliższych terapeutycznym nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych.⁸